中新經緯3月9日電 (王玉玲)“大家聽到這個結果之后，都在歡呼和相互擁抱。”當康方生物創始人、董事長夏瑜回憶起宣布自主研發的依沃西單抗在頭對頭試驗中打敗K藥的那個瞬間時，仍難掩激動之情。
今年全國兩會期間，全國政協委員、中國醫學科學院腫瘤醫院主任醫師趙宏分享了一條消息，“一家名不見經傳的中國企業生產的新藥擊敗全世界最暢銷的抗癌藥。”
這家“名不見經傳”的醫藥企業，就是康方生物。一款中國的原研藥物，如何從發現研究走向生產制造，再推向中國患者？近日，中新經緯來到位于廣東省中山市的康方生物，了解一款藥物背后的故事。
頭對頭試驗如何“打敗”了K藥？
依沃西單抗是一款首創新藥，2024年5月在中國獲批。2022年末時，康方生物將依沃西單抗在指定區域的開發和商業化獨家許可權許可給合作伙伴――美國生物制藥公司Summit Therapeutics(下稱Summit)。
2025年2月，康方生物在學術期刊iScience上發表的文章介紹稱，依沃西單抗是一種四價雙特異性抗體，能夠同時靶向PD-1和VEGF兩個關鍵靶點。
依沃西單抗 受訪者供圖
與之相比，PD-1抑制劑K藥(帕博利珠單抗注射液)是“老前輩”，它是美國醫藥公司默沙東的核心抗腫瘤藥物，2014年9月在美國獲批上市。因多年作為全球最暢銷的藥物，而有著“全球藥王”之稱。2018年，K藥獲批中國上市。
所謂頭對頭試驗，是將臨床上已經使用的治療藥物或治療方法作為對照進行的臨床試驗，可看作是兩種藥物在有效性和安全性上的直接比較。
根據HARMONi-2(一項關于依沃西單抗對比帕博利珠單抗一線治療PD-L1表達陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌的注冊性III期臨床研究)臨床研究，相比K藥，依沃西單抗中位無進展生存期(從治療開始到疾病出現進展或患者死亡的時間)為11.14個月，顯著高于K藥的5.8個月，并將疾病進展或死亡的風險降低了49%。
亞組分析顯示，無論患者的年齡、性別、ECOG評分、PD-L1表達、病理類型以及是否伴有肝轉移、腦轉移等，依沃西單抗組療效均明顯優于帕博利珠單抗組。
依沃西單抗“打敗”K藥的故事，醫藥圈知道得要早一些。
北京時間2024年5月30日23點左右，身在美國加州，準備參加2024年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會的夏瑜獲得獨立數據監察委員會(IDMC)的最終結果通知――對比帕博利珠單抗取得顯著陽性。她第一時間與中國的管理團隊分享了這一信息，并立刻驅車趕往合作伙伴Summit的辦公室。“這是我們雙方一直在共同努力的事情，我想當面分享這種喜悅。大家聽到這個結果之后，都在歡呼和相互擁抱。”夏瑜說。
同年9月，在2024世界肺癌大會(WCLC)上，HARMONi-2的主要研究者同濟大學附屬東方醫院腫瘤科主任周彩存公布了HARMONi-2研究成果數據。
“周彩存教授公布結果后，在場的肺癌領域很多專家站了起來，會場響起潮水般的掌聲，對依沃西單抗的成果表示敬意和祝賀。”夏瑜回憶說道：“當時有多個跨國醫藥企業的相關負責人過來說，真的后悔，沒有Summit下手快。”
當被問及為什么會選擇與K藥進行頭對頭試驗時，夏瑜告訴中新經緯，一方面和K藥單藥的頭對頭臨床試驗是比較兩個藥物真實療效最有說服力的方式，另一方面K藥是一線PD-L1表達陽性非小細胞肺癌治療的金標準。
“無論是從患者受益的臨床療效，還是企業發展的商業價值來看，挑戰帕博利珠單抗并戰而勝之，都是非常有意義的事情。事實上，全球這個領域所有的科學家，包括默沙東本身，都期望可以突破帕博利珠單抗的療效天花板，到今天為止，依沃西單抗成為第一個在III期頭對頭臨床試驗中獲得了成功的藥物。”夏瑜說道
2025年2月25日，美國有線電視新聞網(CNN)報道稱，“中國DeepSeek以令人難以置信的價格帶來了意想不到的創新，震驚了世界。這種顛覆性趨勢并不局限于大型科技公司，它在制藥行業悄然發生。”
CNN將康方生物依沃西單抗稱之為是中國醫藥行業的“DeepSeek時刻”。而在夏瑜看來，這是整個中國生物醫藥產業的里程碑時刻和標志性的事件。
她告訴中新經緯，依沃西單抗的創新成果，在某種程度上反映出中國生物醫藥產業過去十多年的發展是高質量、高水平的，對于全球病人來說，他們有望迎來一種更高效的、去化療的治療方案，獲得更長的無進展生存期和更好的生活質量。
“這是一種新的希望。”夏瑜說道。
從價格來看，依沃西單抗單支價格顯著低于K藥，但二者使用量有所不同。據河北省醫用藥品器械集中采購中心，K藥在中國的掛網價格為17918元/支(規格：100mg/4ml)。而依沃西單抗的掛網價格為736元/支(規格：100mg/10ml)。
研發近十年，難點在哪？
在制藥行業，有著“雙十定律”，即一款創新藥從啟動研發到上市，平均成本超過10億美元，研發時間超過10年。同時又面臨反摩爾定律，每過十年，投入相等資金能夠產生的新藥數量減半。
康方生物單抗及生物分析總監龐醒華告訴中新經緯，依沃西單抗項目在2015年左右立項，從研發到最后上市需要歷經多達上百道流程。
“一款藥物的研發，需要克服的問題很多，也有很高的失敗率，我們從最開始就定下要做全球最佳，所以在靶點發現時就會跟全球最好的產品對比，中間需要解決結構改造、抗體表達等的問題，經歷過無數次的實驗。”龐醒華說道。
康方生物實驗室 中新經緯王玉玲攝
此外，龐醒華告訴中新經緯，康方生物打造了探索平臺(ACE Platform)，能夠一體化覆蓋藥物研發從靶點驗證到GMP生產，從而提高研發效率。
值得注意的是，早在1960年，美國紐約羅斯威爾公園紀念研究所的Nisonoff及其合作者首次提出了雙特異性抗體的原始概念，但直到2009年，全球第一款雙抗藥物，卡妥索單抗才問世于歐洲，中間歷經近50年，其中的主要難點之一，就是如何解決CMC(化學、制造和開發)工藝，制備高效穩定的雙抗藥物。
康方生物細胞株開發科學家龍川告訴中新經緯，與單克隆抗體相比，雙抗在構建時要將能結合兩種抗原的抗體結構融合在單一抗體結構之中，這使得雙抗藥物的開發復雜性和技術壁壘大大提高，第一是雙抗高分子量導致的細胞低表達，第二是抗體結構引起的工藝開發難題，第三是雙抗產物缺乏穩定性，也帶來了更高的開發成本，甚至是單克隆抗體的十倍。
為解決成藥問題，龐醒華介紹稱，康方生物在2012年啟動了雙特異性抗體平臺TETRABODY的技術開發，通過優化構建格式及連接順序來克服雙抗低表達水平等。
2012年康方生物剛成立就加入的龐醒華，是公司的12號員工。他還記得，當時是康方生物的首席科學官李百勇通過電話親自進行面試，他們進行三次通話后，龐醒華決定放棄杭州的工作，來到中山加入康方生物。
“其實當時給我的待遇比起杭州算不上特別好，我來到中山還需要自己租房，但對我來說，這是一份很有挑戰性的工作。那時我也在做抗體發現的工作，但主要是在快速診斷領域，而非抗體新藥，我加入康方也是因為跟創始團隊有著一樣的想法，那就是不能總是跟隨在別人(外國醫藥企業)后邊。”龐醒華說。
據龐醒華回憶，當時康方生物僅有10余人，全部人員在租來的不到一百平方米的實驗室內工作。為了支撐企業發展，康方生物一邊布局研發管線與技術平臺，一邊給其他醫藥企業做CRO(合同服務外包)工作。
“很多制藥行業的同行現在都很羨慕我，很多人在從業期間都無法伴隨一款藥物上市，而我們短短十余年時間見證了6款新藥的獲批上市，包括卡度尼利單抗和依沃西單抗這兩款全球最佳。”龐醒華說道。
在依沃西單抗立項后的2018年，同樣成立于2012年，由幾位歸國科學家創立的君實生物做出了中國第一款PD-1單抗藥物特瑞普利單抗(商品名：拓益)，成為中國腫瘤免疫治療領域的里程碑，也掀起了開發熱潮，中國的醫藥企業紛紛布局PD-1單抗。
彼時，康方生物也有PD-1單抗在研，而依沃西單抗正處于臨床前階段，距離上市還有很長的征程。綜合競爭優勢和發展趨勢，康方生物決定將主要精力聚焦在卡度尼利單抗和依沃西單抗這兩款雙特異性抗體上面。夏瑜稱，這兩款新藥的開發，彼時也曾遭遇投資人的懷疑。
最核心的疑問是：國外大公司都沒有研發，卡度尼利單抗和依沃西單抗的優勢能否做出來？雙抗藥物和2個單靶點藥物聯用相比，如何實現“協同”作用，實現增效減毒？
“到現在，卡度尼利單抗和依沃西單抗已經獲批上市，進入了醫保。我們已經用扎扎實實的臨床研究數據予以了有力地解答。之所以堅持這條道路，我認為是科學家和創業者堅定的信念和自信，對技術的鉆研和領悟。我們相信自己有能力解決一系列研究開發中的問題，外界的疑惑不會影響到我們。”夏瑜說道。
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責任編輯：魏薇 李中元
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