正當(dāng)小鼠悠閑地四處溜達(dá)，
空氣中突然閃現(xiàn)一絲狐貍的氣味，
嚇得小鼠撒腿就跑。
從聞到氣味到逃跑的一瞬之間，
小鼠的大腦里發(fā)生了什么呢？
這條神經(jīng)“高速公路”繞過了素有大腦“恐懼樞紐”之稱的杏仁核，介導(dǎo)了始于嗅覺的恐懼-逃跑本能行為，并介導(dǎo)焦慮。
圖：一條由天敵氣味誘導(dǎo)的獨立于杏仁核的四級神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)恐懼
在2024年2月12日上線的《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）雜志上，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院李曉明教授團(tuán)隊發(fā)表了題為A molecularly defined amygdala-independent tetra-synaptic forebrain-to-hindbrain pathway for odor-driven innate fear and anxiety的研究論文，揭示了腦內(nèi)主嗅球→腳背側(cè)皮層→外側(cè)臂旁核→丘腦下旁核通路在嗅覺本能恐懼和焦慮中的重要作用。從前腦到后腦，四組腦內(nèi)特異性的神經(jīng)元亞型一路 “接力”完成了恐懼的“編碼”，最終觸發(fā)了小鼠的落荒逃跑行為。
圖：主嗅球→腳背側(cè)皮層→外側(cè)臂旁核→丘腦下旁核通路連接示意圖
浙江大學(xué)李曉明教授為該研究成果的通訊作者，醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心特聘研究員王浩博士為論文的第一作者，博士后王勤、博士生崔劉哲、馮筱揚(yáng)為論文的共同一作。
大腦如何編碼“恐懼”
恐懼是人和動物最為基本的情緒之一。恐懼會觸發(fā)逃跑、厭惡或者凍結(jié)等不同的行為表型來幫助生命體脫離危險。一直以來，大腦中的杏仁核被認(rèn)為是恐懼樞紐，將來自嗅覺、視覺、觸覺的信號整合后介導(dǎo)恐懼反應(yīng)。
近年來，杏仁核的“中心”地位似乎也受到了一些挑戰(zhàn)：雙側(cè)杏仁核損毀的患者接受恐懼刺激后仍然可以感受并表達(dá)恐懼。這讓人們意識到，大腦可能存在不止一個編碼恐懼的“樞紐”。離開杏仁核的信息加工，一些危險信號依然能觸發(fā)恐懼反應(yīng)。
研究人員在小鼠中建立了經(jīng)典的模擬天敵氣味觸發(fā)的恐懼反應(yīng)，并對厭惡、凍結(jié)和逃跑等三種不同的行為分別做了記錄和分析。實驗結(jié)果顯示，當(dāng)杏仁核神經(jīng)元凋亡的小鼠聞到天敵氣味時，雖然厭惡和凍結(jié)行為減少了，但依然會在千鈞一發(fā)之際撒腿逃跑。也就是說，離開了杏仁核，小鼠還是會恐懼，并沒有天不怕地不怕。“這提示有其他未知的神經(jīng)環(huán)路參與了嗅覺介導(dǎo)的恐懼反應(yīng)，特別是逃跑行為。”李曉明說。
四級“接力”，“編碼”恐懼
在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域，TMT是一種被用于模擬狐貍氣味的分子，只要淺淺一滴就能令小鼠聞風(fēng)喪膽，產(chǎn)生逃跑、厭惡或者凍結(jié)等本能恐懼樣行為。當(dāng)小鼠聞到這些氣味分子時，它們是如何告訴大腦“快跑！”的呢？
論文第一作者王浩博士介紹，研究人員對受TMT刺激的小鼠進(jìn)行了全腦追蹤，首先發(fā)現(xiàn)了主嗅球（MOB）投射到腳背側(cè)皮層（DP）的一群僧帽細(xì)胞顯著激活了——這是恐懼“接力”的第一棒。如果直接激活DP神經(jīng)元，在沒有TMT刺激的情況下，小鼠依然會逃跑，并導(dǎo)致瞳孔放大、心率降低等嗅覺本能恐懼樣反應(yīng)；相反，如果抑制DP神經(jīng)元活性，小鼠聞到天敵的氣味時不會逃跑，也很少出現(xiàn)厭惡和凍結(jié)行為。
圖：MOB-DP神經(jīng)環(huán)路參與TMT誘導(dǎo)的嗅覺本能恐懼
在研究恐懼“接力”的第一棒時，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個有趣的“岔路”，論文共同第一作者王勤博士介紹：“主嗅球投射至DP的僧帽細(xì)胞和主嗅球投射至皮層杏仁核的僧帽/絲狀細(xì)胞是兩群獨立的神經(jīng)元。這條‘岔路’從結(jié)構(gòu)上提示DP能夠獨立于杏仁核介導(dǎo)嗅覺本能恐懼。”
繼“第一棒”發(fā)現(xiàn)以后，研究團(tuán)隊一路追蹤，發(fā)現(xiàn)DP可以與前端淺層外側(cè)臂旁核（PBNsl）膽囊收縮素（cholecystokinin, Cck）陽性神經(jīng)元形成興奮性突觸連接，而PBNslCck+陽性神經(jīng)元又可以繼續(xù)下行支配丘腦下旁核（parasubthalamic nucleus, PSTh）的速激肽1（tachykinin 1, Tac1）陽性神經(jīng)元，最終繪制出一條分子特異性標(biāo)記的MOBSlc17a7+→DPCamk2a+→anterior PBNslCck+→PSThTac1+四級神經(jīng)環(huán)路。
在進(jìn)一步的功能實驗中，博士生崔劉哲、馮筱揚(yáng)等觀察到這條神經(jīng)環(huán)路在TMT誘發(fā)的嗅覺本能恐懼逃跑行為中顯著激活。而在皮層和內(nèi)側(cè)杏仁核同時損毀的小鼠中，激活這條環(huán)路仍然可以誘發(fā)小鼠逃跑行為。“這些研究結(jié)果表明，這條前腦至后腦的神經(jīng)環(huán)路參與并能夠獨立于杏仁核調(diào)控嗅覺本能恐懼。”王浩博士說。
恐懼與焦慮
李曉明教授研究團(tuán)隊長期研究恐懼、焦慮等負(fù)性情緒及其相關(guān)精神疾病的發(fā)病機(jī)制。由于反復(fù)、過度的恐懼刺激會導(dǎo)致焦慮障礙等精神疾病，團(tuán)隊成員進(jìn)一步研究了這條神經(jīng)環(huán)路在焦慮中的作用。“我們發(fā)現(xiàn)利用光遺傳學(xué)的方法連續(xù)激活這條通路3天，每天1小時，小鼠即表現(xiàn)出非常明顯的焦慮樣表型”，王浩博士說，“在急性束縛應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮動物模型中，抑制該通路則產(chǎn)生顯著的抗焦慮作用”。
圖：TMT靠近小鼠鼻子時前端PBNslCck+陽性神經(jīng)元的單細(xì)胞鈣成像結(jié)果。（南京腦觀象臺微型化雙光子顯微成像技術(shù)支持）
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