近日，中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）張曉榮研究員和中國醫學科學院醫學實驗動物研究所馬元武副研究員合作在Nature Neuroscience發表一項研究成果顯示，線粒體呼吸鏈復合體IV（CIV）缺陷可能是導致散發性漸凍癥（sALS）發病的重要原因，為理解漸凍癥（又稱肌萎縮側索硬化癥，ALS）的發病機制提供了新的視角。
在神經科學領域，ALS的發病機制長期以來都是一個醫學重大難題。這種致命的神經退行性疾病以運動神經元的進行性退化和死亡為特征，患者通常會逐漸喪失肌肉控制能力，導致肌肉萎縮、癱瘓，最終因呼吸衰竭而死亡。ALS分為家族性ALS（fALS）和散發性ALS（sALS）兩種類型。盡管近年來學術界對ALS的研究不斷深入，但確切的發病機制仍不清楚，特別是占ALS所有病例約90%的散發性ALS （sALS）的發病機制仍未完全明確。
早期研究發現，約一半的sALS患者存在線粒體DNA 編碼的CIV亞基突變。CIV是線粒體呼吸鏈中的關鍵復合體，負責細胞的能量代謝。張曉榮團隊前期研究發現，CIV是呼吸鏈復合體中穩定性最差的復合體，當CIV功能缺陷時，會導致細胞能量供應不足，而引發氧化應激。在后續探索中，通過分析漸凍癥患者的大腦運動皮層組織，發現其存在嚴重的CIV缺陷。轉錄組學分析發現，CIV高表達的患者生存時間更長，進一步證明了CIV缺陷可能是ALS發病的關鍵因素。
研究團隊利用線粒體DNA編輯技術——轉錄激活因子樣效應物（TALE）介導的線粒體基因組編輯技術，在大鼠神經元中引入CIV亞基（COXI、COXII和COXIII）的突變，成功構建了大鼠神經元特異性CIV缺陷模型。基于上述模型，研究團隊還發現了CIV缺陷引發的多層面病理變化，包括患者生存期的顯著縮短、運動神經元（尤其是α運動神經元）的顯著丟失、神經肌肉接頭（NMJ）的顯著退化與肌肉萎縮以及神經炎癥、細胞凋亡和突觸可塑性相關基因的異常表達。這些變化與ALS患者的臨床病理特征和疾病進展狀況相吻合，進一步證實了CIV缺陷在ALS發病過程中的關鍵作用，這一成果為研究ALS的發病機制和治療方法提供了寶貴的動物模型。
研究人員表示，此項研究通過揭示CIV缺陷在ALS發病中的關鍵作用，為ALS的治療提供了新的靶點和思路。此外，該研究還強調了線粒體在神經系統疾病中的重要性，認為線粒體功能障礙不僅與ALS相關，還可能涉及其他神經退行性疾病，如帕金森病和阿爾茨海默病。因此，深入研究線粒體在神經系統中的作用機制，將有助于更好地理解這些疾病的發病機制，并開發出更廣泛的治療策略。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41593-025-01896-4
本文鏈接：線粒體呼吸鏈缺陷可能導致散發性漸凍癥發病http://www.lensthegame.com/show-11-18583-0.html
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