1月24日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員劉真、孫怡迪與博士朱文成，聯合復旦大學附屬中山醫院醫生木良善、上海交通大學醫學院研究員李辰，在《細胞》（Cell）上在線發表了題為Comparative proteomic landscapes elucidate human preimplantation development and failure的研究論文。
該研究優化了此前開發的超靈敏蛋白質組學技術體系，并通過低投入的樣本描繪了人類和小鼠著床前胚胎的深度蛋白質組景觀圖譜。研究結合跨物種比較和多組學整合分析，系統解讀了哺乳動物早期胚胎發育的過程，并圍繞臨床常見的低質量胚胎形成進行了單胚胎蛋白質組分析。這一研究為探究哺乳動物著床前胚胎發育提供了跨物種的新資源，為通過多組學解析早期胚胎發育機制提供了新思路，并為探究人類著床前胚胎發育失敗建立了新范式。
哺乳動物著床前胚胎發育包含受精、合子基因組激活（ZGA）、滋養層細胞和內細胞團的分化等關鍵生物學事件。近年來，隨著單細胞/微量核酸測序組學技術發展，科學家在早期胚胎轉錄組、表觀組和翻譯組的解析研究方面取得了進展，提升了關于哺乳動物著床前胚胎發育的認知。已有研究發現，早期胚胎發育階段，轉錄和翻譯之間存在大量的解偶聯調控。蛋白質是細胞發揮功能的主要分子機器，因此深入的蛋白質組研究對于探討早期胚胎發育具有重要意義。然而，蛋白質不具有核酸的可擴增特性，因此先前的胚胎蛋白質組學研究通常需要大量胚胎樣本，或者蛋白質的鑒定深度較為有限。目前，只有少數研究在蛋白質組層面解讀了早期胚胎發育。
該研究改進了前期開發的CS-UPT超敏蛋白質組技術體系，優化裂解液體系、簡化實驗流程、擴展譜圖數據庫等，在單枚人類卵細胞中鑒定出超過4500種蛋白質。進而，研究應用這一技術繪制了人類和小鼠卵細胞及著床前胚胎發育過程中的深度蛋白質組景觀圖譜。在人類研究中，每個實驗重復僅使用5枚卵細胞或胚胎，在不同發育階段鑒定近8000種蛋白質；在小鼠研究中，每個實驗重復僅使用20枚卵細胞或胚胎，鑒定超過6300種蛋白質。
跨物種比較研究發現，人類和小鼠的蛋白質動態差異集中在合子基因組激活前后。這為研究物種間合子基因組差異性調控奠定了蛋白質組層面的基礎。該團隊通過與清華大學頡偉團隊等繪制的翻譯組圖譜進行聯合分析發現，相較于翻譯激活動態，蛋白質的動態變化可分為同步、延遲和穩定三種類型。研究在小鼠母源-合子轉換早期進行翻譯抑制和蛋白降解抑制實驗，驗證了觀察到的胚胎蛋白質組動態。
ZGA是早期胚胎發育的關鍵事件，在此時期胚胎基因組首次出現大規模轉錄。而這些新的轉錄本的具體功能并不清晰。在進一步整合早期胚胎轉錄組和翻譯組信息后，研究對ZGA轉錄本進行分類，并定義了兩種主要類型——增加型ZGA（I-ZGA）和瞬時型ZGA（T-ZGA）。研究發現，較多T-ZGA轉錄本產生的蛋白質在轉錄和翻譯激活后持續積累，并在第一次譜系分化時期達到最高豐度。這類蛋白質被命名為ZGA-burst protein，其積累模式暗示它們可能在第一次譜系分化的調控中發揮重要作用。為驗證這一論點，研究選擇數個符合這一動態規律的轉錄調控因子，在小鼠的一細胞階段進行基因敲除實驗，鑒定出多個新穎因子參與著床前胚胎的發育。轉錄組分析顯示，ZGA基因的缺失未影響ZGA階段的基因表達，但阻礙了發育后期囊胚的形成，這提供了關于ZGA如何調控第一次譜系分化的新證據。
進一步，該研究選擇人類著床前低質量（PQ）胚胎形成這一常見臨床事件，來驗證發育蛋白質圖譜的應用價值。臨床實踐中，PQ胚胎的形成在同一患者之間存在異質性。為此，研究招募超過100對輔助生殖患者，并對其產生的140余枚臨床上常規丟棄的PQ胚胎進行單胚胎蛋白質組分析。研究顯示，在單胚胎水平，平均可鑒定出約4800種蛋白質。分析表明，不同捐贈者來源的優質（GQ）胚胎在蛋白質組層面表現出高度相似性；即使是來自同一捐贈者的PQ胚胎也可能被分為不同的亞型。除母源蛋白質降解和新合成蛋白質增加方面的失調，這些PQ胚胎普遍表現出穩定蛋白質失調。同時，研究發現了一些可能導致PQ胚胎形成的候選蛋白質。
上述成果為探索人類和小鼠的著床前胚胎發育以及人類著床前發育失敗提供了新的視角、資源和思路。
研究工作得到國家自然科學基金委員會、科學技術部、中國科學院、中國博士后科學基金會、上海市等的支持。
首幅著床前胚胎發育的跨物種深度蛋白質組景觀圖譜
研究主要內容
本文鏈接：科學家解析人類早期胚胎發育的蛋白質動態變化http://www.lensthegame.com/show-12-680-0.html
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