香港大學生物科學學院教授陳英偉和醫學院教授馬海騰研究團隊在防治癌癥領域取得重要突破，發現了一種蛋白質在預防染色體斷裂和癌癥發生過程中的重要作用。相關研究成果近日發表于《核酸研究》。
在人體細胞分裂過程中，DNA必須準確復制并平等分配到新的細胞中。2007年，瑞士巴塞爾大學教授Erich Nigg和英國紐卡斯特大學教授Ian Hickson團隊首次發現了一種被稱為超細DNA橋的存在。這是一種由兩個姐妹染色單體在分離張力下形成的長而細的DNA線，如果這些DNA橋不能被正確處理，最終會斷裂并在子細胞中造成DNA損傷，引發嚴重的遺傳問題。
“這些DNA線可以被認為是纏結我們遺傳物質的‘隱形敵人’。”陳英偉介紹道。2023年，陳英偉團隊利用基因組編輯技術CRISPR/Cas9對橋結合蛋白RIF1的作用機制進行了深入研究。他們發現，RIF1蛋白在防止雙鏈DNA橋轉化為更容易斷裂的單鏈DNA方面發揮著重要作用，當細胞缺乏RIF1時，DNA橋更容易斷裂，導致DNA損傷和微核形成增加。
在此基礎上，研究團隊又聚焦另一種橋結合蛋白——PICH蛋白開展進一步研究，發現它就像一個“雷達”系統，能夠探測并幫助解決這些超細DNA橋。他們揭示了PICH蛋白缺失或功能異常會帶來一系列嚴重后果：細胞會出現DNA斷裂、微核形成等嚴重的遺傳損傷，并激活細胞應急反應系統，最終導致細胞死亡。
具體而言，PICH不同程度的功能異常會造成不同程度的損害——突變的PICH蛋白只能提供部分保護，而完全失活的PICH則無法分解DNA橋，導致更為嚴重的遺傳損傷；更重要的是，當PICH缺失時，DNA橋的斷裂會導致非著絲粒區域更容易發生遺傳錯誤，引發危險的染色體重排，這正是癌癥的重要特征之一。
研究團隊進一步揭示PICH蛋白通過兩個關鍵機制保護人類DNA：首先，它協助拓撲異構酶IIα解開DNA線；其次，它與BLM解旋酶蛋白協同工作，將纏繞的DNA線轉化為更容易處理的形式。這兩種作用共同確保DNA線能夠被正確分解，從而預防可能導致癌癥的遺傳錯誤。
“我們的研究揭示了PICH蛋白在細胞分裂過程中保護DNA不受損傷的重要性。”陳英偉教授表示，“通過了解PICH的工作機制，我們可以探索治療結直腸癌、胃癌和乳腺癌等與染色體不穩定性密切相關的癌癥的新方法。"
馬海騰補充說：“新一代測序技術是檢測癌癥等疾病中基因組不穩定性的有力工具。在本研究中，我們運用這一技術識別了PICH蛋白缺失細胞中的突變，證實了其在發現遺傳錯誤中的有效性。與陳教授的這次富有成效的合作也凸顯了科學研究中團隊協作的重要性。”
這項研究揭示了PICH蛋白在維持人類遺傳物質完整性方面的關鍵作用。通過深入了解PICH的工作機制，科研人員可以探索針對性的治療方案，為預防和治療癌癥等由遺傳不穩定引起的疾病開辟新的途徑。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1093/nar/gkae1249
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