流感是由傳播快、易變異的流感病毒引起的常見呼吸道傳染病。
1月15日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員司龍龍團(tuán)隊在《自然-微生物學(xué)》和《自然-化學(xué)生物學(xué)》上同期發(fā)表了兩項成果。
該團(tuán)隊聚焦減毒活疫苗研發(fā)的關(guān)鍵共性難題，基于團(tuán)隊前期建立的第一代蛋白降解靶向的減毒疫苗技術(shù)（PROTAR疫苗技術(shù)），在介導(dǎo)病毒蛋白降解的E3泛素連接酶的多樣性、病毒蛋白和氨基酸位點的多樣性方面，對PROTAR疫苗技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化迭代，分別建立了PROTAR流感疫苗庫和第二代PROTAR疫苗技術(shù)，為更加安全、有效的減毒活疫苗開發(fā)提供了新思路。
為提升疫苗效用與安全性，在《自然-微生物學(xué)》發(fā)表的研究中，該團(tuán)隊基于前期成果，建立了PROTAR疫苗庫，拓展了PROTAR疫苗多樣性。
病毒組裝自身結(jié)構(gòu)和行使生物學(xué)功能在很大程度上依賴病毒蛋白。該團(tuán)隊設(shè)計出獨特的“生命開關(guān)”元件——PTD，以調(diào)控病毒蛋白的穩(wěn)定或降解。
PROTAR疫苗技術(shù)的設(shè)計原理是利用細(xì)胞中的蛋白質(zhì)降解機(jī)器——泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，將“生命開關(guān)”元件PTD引入至病毒蛋白兩端，使得病毒在進(jìn)入正常細(xì)胞后，病毒蛋白被系統(tǒng)識別并降解，導(dǎo)致病毒復(fù)制能力減弱，實現(xiàn)病毒“減毒”，從而將病毒變成潛在疫苗。
為實現(xiàn)疫苗高效制備，該團(tuán)隊設(shè)計出系統(tǒng)功能缺陷的工程細(xì)胞。通過選擇性移除“生命開關(guān)”元件PTD，病毒蛋白得以保留并穩(wěn)定存在，使得PROTAR疫苗可以在疫苗制備細(xì)胞中高效復(fù)制，滿足大量制備的需求。
在PROTAR疫苗設(shè)計中，病毒蛋白的特異性降解由PTD及其對應(yīng)的E3泛素連接酶決定。目前，該團(tuán)隊在真核細(xì)胞中鑒定出超過600種E3泛素連接酶，為PROTAR疫苗的多樣性設(shè)計奠定了生物學(xué)基礎(chǔ)。團(tuán)隊以流感病毒為研究模型，利用E3泛素連接酶的多樣性，設(shè)計并構(gòu)建了22類PROTAR疫苗株，拓展了PROTAR疫苗的種類，展示了PROTAR疫苗的多樣性。
同時，該團(tuán)隊對PROTAR疫苗的安全性、免疫原性、免疫保護(hù)效果進(jìn)行了系統(tǒng)性驗證和評價，為開發(fā)更優(yōu)的、具有臨床轉(zhuǎn)化潛力的PROTAR疫苗候選株奠定了基礎(chǔ)，有望促進(jìn)PROTAR疫苗技術(shù)的推廣應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化。
該團(tuán)隊開發(fā)的第一代PROTAR疫苗技術(shù)顯示出良好潛力，但該技術(shù)僅允許“生命開關(guān)”元件PTD裝載在病毒蛋白兩端，或限制這一技術(shù)在不同病毒中的應(yīng)用。
該團(tuán)隊在《自然-化學(xué)生物學(xué)》新發(fā)表的研究中，將該技術(shù)進(jìn)一步升級，開發(fā)了PROTAR疫苗2.0。PROTAR疫苗2.0可支持PTD元件裝載在病毒蛋白的任意合適的位點，包括病毒蛋白兩端和內(nèi)部位點，彌補(bǔ)了第一代PROTAR疫苗技術(shù)的缺陷。
這一改進(jìn)為PTD元件在病毒蛋白中的裝載提供了大量位點選擇空間，提高了技術(shù)靈活性和通用性，有望實現(xiàn)多個PTD元件在同一病毒顆粒中的同時裝載以提升疫苗的安全性。
在犬腎細(xì)胞、小鼠模型、雪貂模型的驗證實驗中，研究證明了PROTAR疫苗2.0具有良好的安全性、免疫原性、交叉免疫保護(hù)效果；在多種流感病毒中證明了疫苗通用性，有望推廣至其他病毒疫苗的研制工作。
該團(tuán)隊建立的PROTAR流感疫苗庫拓展了疫苗種類，豐富了人類防控病毒性流行性傳染病的“武器庫”。同時，PROTAR疫苗2.0通過提升技術(shù)的靈活性和通用性，有望推動流感疫苗安全性與有效性的升級，對防控流感和疫苗研發(fā)具有科學(xué)價值和應(yīng)用價值。上述兩項成果為流感疫苗研發(fā)提供了新思路。
本文鏈接：科學(xué)家找到減毒活疫苗開發(fā)新思路http://www.lensthegame.com/show-12-674-0.html
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