從原創性成果在《自然》上發表，到簽下第一筆5000萬元的專利實施許可協議，只過去了兩年。
“這個過程看上去很快，其實積淀了5年時間。這是我們團隊做的一個比較順利的研發成果。”中國農業科學院植物保護研究所（以下簡稱植保所）研究員楊青笑著告訴《中國科學報》。在楊青整潔、敞亮的辦公室墻上，掛著她和一屆屆畢業生的合影，他們的笑容非常燦爛。
楊青在實驗室
2022年9月，《自然》在線發表了楊青團隊首次解析幾丁質合成酶的催化機制，并闡明尼克霉素抑制幾丁質生物合成機制的相關研究成果。這是我國農藥研究領域首篇發表在《自然》的論文。
一年后，楊青團隊又發現脂質幾丁質寡糖水解酶如何破壞植物與共生微生物的關系。又過了一年，基于這項論文成果而開發的靶向真菌幾丁質修飾酶抑制劑，授權給河北中保綠農作物科技有限公司實施生產。如今，這一全球首創的新型綠色農藥已經進入農藥登記階段，5年內有望走向市場。
楊青團隊成員在田間作業
始于“好奇”的科研馬拉松
2003年，楊青在一本歐洲期刊FEBS Journal上發表了關于昆蟲表皮幾丁質合成的論文。這項看似基礎的研究，卻在20多年后催生出一款顛覆性綠色農藥。
幾丁質廣泛存在于真菌、節肢動物、軟體動物、環節動物、腔腸動物和原生動物中，卻不會在植物和哺乳動物體內合成。科學家一直試圖解開幾丁質生物合成的奧秘。
“當時純粹是為了探索生物學的奧秘，沒想到幾丁質會成為貫穿我科研生涯的關鍵詞。”楊青回憶道。她最初的研究對象是昆蟲表皮結構，但隨著團隊發現幾丁質合成機制在真菌、線蟲等病原體中高度保守，研究視野逐漸拓寬。
“當我們開始理解不同生物之間相似的東西，就發現很多機制是相通的，越做越好玩！”楊青說，年輕的科研工作者總想快速創新，但真正的突破往往源于長期積累。只有在十幾年的科研積累之后，才能了解哪些問題很重要、哪些問題需要突破、哪些問題很難解決，從而找到真正的創新點。“基礎理論的創新需要沉淀。”
就這樣，她把大部分精力投入幾丁質的研究。幾丁質是由N-乙酰氨基葡萄糖構成的天然生物高分子，其生物合成對大量生物的生存和繁殖至關重要，這些生物也包括許多嚴重危害農業生產的害蟲、病原真菌和卵菌等。
施用農藥每年可為我國減少約1000億元直接經濟損失，但農藥毒性和病蟲害產生的抗藥性也帶來了嚴峻挑戰。楊青告訴《中國科學報》，加速研發安全、具有新作用機制的農藥是有效解決途徑，其科學問題的核心在于農藥分子靶標。而幾丁質合成酶是創制高效、安全、生態友好農藥的重要靶標之一。
然而，過去50年，全球各國投入大量人力、物力，卻始終沒有研發出靶向幾丁質合成酶的綠色農藥。其中一個重要原因就是缺乏準確的幾丁質合成酶的三維結構信息。
從理論到應用：“廣譜性”的豪賭
“我們對沒有解決的幾丁質合成酶的科學問題一直很清楚，所以能在技術成熟的時候，直奔這個問題去找答案。”楊青說。2020年，他們成功解析了幾丁質合成酶的三維結構。
通常情況下，拿到這樣的結果往往會優先考慮發論文。然而，楊青覺得這個成果有應用前景，并不著急發表論文。楊青說，很多科研人員沒有意識到，在沒有專利保護的前提下發論文，有可能被別人捷足先登申請專利，以致喪失成果轉化的主動權。
很快，楊青團隊在實驗中發現，一種小分子化合物能精準抑制病原真菌的幾丁質酶活性，同時激活植物免疫系統。
楊青指導團隊成員開展幾丁質脫乙酰基酶的抑制劑篩選工作
更令人振奮的是，田間試驗表明，該化合物對小麥、水稻、玉米等主糧作物的真菌病害均表現出廣譜抗性，特別是對銹病和白粉病表現更為優異。“農藥的黃金標準就是廣譜且低毒，我們預感這次抓到了‘王牌’。”楊青說。
安全性是另一張王牌。楊青團隊對該化合物進行了哺乳動物、鳥類及水生生物毒性測試，結果顯示其安全性遠超傳統化學農藥。“農藥殘留一直是消費者的心結，我們想讓‘零殘留’變成常態。”楊青說。
農藥研發不僅需要實驗室數據，更依賴田間實戰智慧。楊青團隊發現，藥劑必須在病害發生前施用才能發揮最佳效果。“農民習慣見病才打藥，而我們的藥得在病侵之前施用，才能激發植物自身的免疫反應。所以我們必須摸透病害發生規律，還得反復培訓農戶。”楊青說。
一位新疆農戶反饋：“往年葡萄霜霉病要打五六次藥，用了楊老師的藥后，病害明顯少了，果子也更水靈。”類似的事例積累讓團隊信心倍增。
2022年，楊青團隊以“抗真菌小分子化合物及其應用”為核心技術申請國內發明專利，僅用不到一年時間便獲批。“專利審查員認為這項技術應用潛力巨大。”楊青坦言。
同時，他們迅速進行分子結構改良，力圖通過新專利構建起“防護網”。
2023年，一項關鍵突破發表在《自然-通訊》——楊青團隊揭示了真菌分泌的脂質幾丁質寡糖水解酶如何破壞植物與共生微生物的關系，從而加劇病害。“這就像病原體自帶的‘生物武器’。”楊青比喻道。
通過10多年的持續攻關，楊青團隊先后在《自然》《自然-通訊》《自然-微生物》等國際期刊上發表多篇研究論文，揭示植物病原菌的幾丁質代謝過程和靶向與抑制機理。這些重大理論的突破為靶向病蟲害幾丁質相關的生物學過程、開發人畜安全的綠色農藥奠定了核心基礎。
站在“原創”的肩膀上
2023年，楊青團隊和植保所所辦企業——河北中保綠農作物科技有限公司開始了密切接觸，合力推動靶向幾丁質合成酶的綠色農藥的成果轉化。楊青說：“所辦企業溝通效率高，且有政策支持。他們承擔了很多推廣工作，能讓我們更加專注于基礎研究。”
2024年9月，雙方簽訂了5000萬元的專利實施許可協議。協議簽訂后，該公司將采用“分期支付+銷售分成”模式分階段履行合同，預計5年內可取得農藥登記證。
植保所所長陸宴輝介紹，該公司是植保所的全資公司，也是研究所科研創新的重要組成部分。該公司第一時間組織開展了真菌幾丁質脫乙酰基酶抑制劑的成果轉化工作。目前，他們的綠色農藥被全國農藥標準化技術委員會命名為“抗菌肟”，并完成了原藥、制劑樣品封樣及企業標準工作制定。
2024年6月，研究團隊在內蒙古海拉爾開展抗菌肟防治小麥赤霉病的無人機飛防實驗。受訪者供圖
當前，該公司正在開展原藥和制劑的產品化學、毒理、環境、藥效和殘留試驗。田間表現出優異的防治效果，可有效防治多種主糧作物及經濟作物的真菌病害。
“這是全球首例針對幾丁質生物學過程的原創性生物農藥分子，是基礎理論研究到成果轉移轉化的范例。”陸宴輝說。
中國工程院院士、華東師范大學校長錢旭紅指出，當前我國農業技術發展以改進型為主，亟須具備頂層設計思維的顛覆性技術體系。這類技術應能解決單一核心問題并帶動產業鏈整體升級，從而真正實現綠色發展目標。
楊青團隊的重大成果，從原始理論創新到農藥產業化邁出了關鍵一步。該成果為農藥創制提供了重要的顛覆性新靶標，靶向篩選發現了新農藥分子，是生物化學農藥、植保學科、綠色產業發展的重要里程碑。
錢旭紅認為，這一成果跳出了傳統農藥依賴神經毒性或能量代謝抑制的路徑，從底層邏輯上重構了綠色農藥研發范式，實現了靶標發現向農藥分子創制的閉環，為新農藥研究提供了重要范例。
統計數據顯示，當前，我國農作物病蟲害年均發生面積達60億畝次，傳統防治手段面臨抗藥性加劇、藥效衰減等挑戰。全國農業技術推廣服務中心首席專家劉萬才指出，楊青團隊研發的新型農藥在小麥條銹病、白粉病等重大病害防治中展現了顯著優勢，其作用機理突破現有殺菌劑框架，對稻瘟病等疑難病害同樣具有防控潛力。
中國農業科學院副院長孫坦表示，顛覆性成果源自強大的長期基礎研究。此次成果轉化展示了從基礎理論突破到成果轉化的完整路徑，探索出一條“科研院所主導、企業深度參與”的高效轉化路徑。
幾丁質的故事遠未結束。楊青期待著農藥登記證加速落地，屆時，年產百噸級的生產線將正式啟動。
《中國科學報》(2025-02-17第4版綜合)
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