兩個鼠爸也能生出一只鼠寶？這并非天方夜譚。
1月29日，正值新春佳節之際，一項發表在國際權威學術期刊《細胞-干細胞》的研究宣布了這一科學成果。中國科學院院士、中國科學院動物研究所研究員周琪，攜手該所研究員李偉、副研究員李治琨以及中山大學教授駱觀正等，利用胚胎干細胞工程技術，成功培育出只有兩個鼠爸的小鼠，而且創紀錄地活到了成年。
這項突破性進展一經發布，就引起國際學術界的廣泛關注，被認為克服了哺乳動物單性生殖中前所未有的挑戰。
成年的孤雄小鼠（左）和同齡、同性別的野生型對照小鼠。中國科學院動物研究所供圖
從不可能到可能
歡快踱步的家雞、翱翔天際的禿鷲、威風凜凜的科莫多巨蜥，甚至是池塘里咕呱鳴叫的蛙類，這些人們所熟知的動物都能孤雌生殖——在沒有爸爸的情況下孕育新生命。這聽起來是不是既神奇又有趣？
但在哺乳動物的世界里，孤雌生殖或單性生殖現象卻從未被觀察到。長久以來，哺乳動物都遵循著受精卵發育的法則：精子與卵子的結合是不可或缺的環節，爸爸和媽媽一個都不能少。
兩個精子或者兩個卵子能夠誕生出完整的寶寶嗎？
科學界一度認為這是不可能的。從20世紀80年代起，科學家們就踏上了哺乳動物單性生殖研究的征途。但最初的嘗試卻令人沮喪，盡管他們能夠培育出全母源胚胎，但一旦將其移植到母體子宮，就像被施了魔咒，無一例外地停止發育，最終胎死腹中。
直到20世紀90年代初，富于探索的科學家們才找到了這一問題背后的關鍵——印記基因。“普通基因平等地表達父母雙方的遺傳信息，而印記基因卻很‘任性’，只從父本或母本一方表達，另一方則默默‘隱身’。”該論文通訊作者李偉對《中國科學報》說。
這一獨特機制讓哺乳動物的兩套基因組不再相同，后代的正常發育離不開父母雙方完整的遺傳信息。這似乎也為哺乳動物無法進行孤雌生殖給出了合理答案：印記基因憑借獨特的表達方式，關上了單親繁殖的大門。
科學家們希望重新打開這扇門。2004年，日本東京農業大學科學家Tomohiro Kono團隊通過精準修改關鍵印記基因H19的調控區，首次成功培育出“有兩個媽媽”的孤雌小鼠，這些小鼠不僅存活至成年，還展現了令人驚奇的特性——雖然體重遠低于正常小鼠，但壽命卻比普通小鼠長了28%！
“雙媽”鼠寶的發育異常是什么引起的？為了揭開這一問題的面紗，科學界把目光轉向了孤雌生殖的對立面——孤雄生殖。事實上，自然界脊椎動物中至今也未發現純雄性繁殖的真實案例，這使得孤雄生殖更像是存在于理論中的奇妙構想。
“這背后有著深層次的生物學原因。”該論文研究第一兼通訊作者李治琨向《中國科學報》解釋說，“卵子不僅提供遺傳物質，還為胚胎發育初期提供所有必需物質，蛋白質、RNA、初始細胞器等，這些復雜的分子機器是生命起始的關鍵。而精子只是微小的遺傳信息載體，缺乏‘啟動工具’，無法獨自支撐胚胎正常發育。”
2011年，美國得克薩斯大學研究團隊從雄性小鼠體內獲取干細胞，在培養過程中使其部分丟失了Y染色體變成“雌性”干細胞，基于此培育出具有雙父本遺傳信息的小鼠。這證實了孤雄生殖的可能性，但并未解決更深層的遺傳調控問題。
真正的突破是在2018年，周琪、李偉和胡寶洋等中國科學家不僅創造出能夠健康長大并繁衍后代的“雙媽”小鼠，還將小鼠精子注入去核卵細胞，創造出“純雄性”受精卵，并首次誕生了存活48小時的“雙爸”鼠寶。
這項研究不僅證實了孤雄生殖的可能性，更為印記基因編輯打開了新的篇章。但奇跡背后，科研人員的心中仍然存在著遺憾與困惑：“雙爸”小鼠的外形和正常小鼠截然不同，倒像一只奇怪的“小海象”，體長只有約三厘米，身體胖乎乎的，四肢短小，浮腫嚴重，無法正常呼吸和活動。短時間內就不幸死亡也讓人難過。
這一結果再次證明，哺乳動物的孤雄生殖比孤雌生殖更難實現。但研究團隊并未就此止步。
攜帶六個關鍵印記基因區段修復的孤雄小鼠。中國科學院動物研究所供圖
突破“雙爸”鼠寶發育瓶頸
“雙爸”鼠寶發育缺陷背后，還有哪些未解之謎？
研究團隊在追本溯源的過程中發現，多個印記基因與孤雄胚胎的發育問題緊密相關。特別是當父源DNA異常二倍化時，這些印記基因區域就像是路上的絆腳石，會阻礙胚胎的正常發育。已知的這些印記區域包括Nespas、Igf2r、Kcnq1、Peg3、Snrpn和Grb10等。
就像修補破損的拼圖一樣，研究團隊在孤雄單倍體胚胎干細胞中逐一修復這些印記區域，再將經過基因編輯的胚胎干細胞與另一枚精子共同注入去核卵細胞。然而，即便如此，“小海象”的出現說明孤雄胚胎的發育瓶頸依舊未能被徹底突破。
這究竟是怎么回事呢？他們對孤雄小鼠進行了解剖，結果令人震驚：這些小鼠的水腫不僅出現在體表，還蔓延到了內臟器官，導致部分器官顯著腫大，肝臟甚至比正常小鼠大了5倍！這一異常現象讓他們提出了一個大膽的假設：孤雄小鼠的死亡，或許是因為內臟器官過度膨脹，壓迫了胸腔和其他器官，影響了正常的生理功能。
基于這一假設，研究團隊決定進行第二輪基因編輯，目標不僅是修復導致胚胎死亡的印記基因，還擴展到所有可能與胚胎過度生長相關的區域。經過先后五輪對19個不同印記區段進行基因編輯，他們終于看到了希望的曙光：孤雄小鼠的體重逐漸下降，內臟器官腫大和水腫等異常癥狀開始緩解，最終約30%的孤雄小鼠成功存活至成年！
然而，這只是踢開了孤雄生殖道路上的一塊絆腳石。要實現完整的孤雄生殖，還有一個重要挑戰——胎盤。由于孤雄胚胎無法發育出正常胎盤，他們就巧妙地運用“四倍體補償”技術，為胚胎發育提供了所需的胎盤組織。通過進一步修復孤雄胎盤中一些印記基因的異常表達，他們終于成功構建了攜帶20個印記區段基因編輯的孤雄單倍體胚胎干細胞，并將其與精子共同注入去核卵細胞，成功轉化為可存活的胎兒和功能完整的胎盤。
“通過這種方式構建的孤雄小鼠，與普通小鼠有著顯著的不同。它們的體重增長迅速，當普通小鼠體重達到20克時，孤雄小鼠的體重大約已達30克。而且，孤雄小鼠還表現出更強的探索欲，在曠場實驗中頻繁進入中心區域，這與嚙齒類動物習慣沿邊緣活動的習性大相徑庭。”李治琨說。
有趣的是，孤雌小鼠不僅體重增長模式與孤雄小鼠相反，行為上也形成了鮮明的對比。在曠場實驗中，孤雌小鼠幾乎總是沿著邊緣活動，很少進入中心區域。這種孤雄與孤雌小鼠行為上的“鏡像”現象，令人驚嘆不已。
此外，它們的壽命也有明顯差異。孤雌小鼠壽命較長，而孤雄小鼠的壽命僅為普通小鼠的60%。對孤雌和孤雄小鼠的DNA甲基化檢測發現，孤雌小鼠印記基因的甲基化特征與卵子的甲基化模式高度相似，而孤雄小鼠則更多保留了精子的甲基化特征。這一發現不僅在大腦、小腦和多種內臟器官的甲基化檢測中得到了驗證，也為理解它們在體重、行為和壽命上的差異提供了新線索。這些差異很可能源于它們體內未完全修復的殘余基因印記。
“這些發現提供了強有力的證據，表明印記異常是哺乳動物單性繁殖的主要障礙。”論文共同通訊作者駱觀正說，“這種方法可以顯著改善胚胎干細胞和克隆動物的發育結果，為再生醫學發展開拓了一條充滿希望的道路。”
改寫印記基因認知
“雙爸”鼠寶研究，為揭開印記基因在單性生殖障礙中所扮演的復雜角色，提供新的視角。
研究表明，印記基因的演化目標并非直接阻止單性生殖，而是與單性生殖存在間接聯系，可調控胚胎發育過程中的資源分配和空間適應，來間接影響單性生殖的成功率。
李偉表示，“雙爸”小鼠研究表明，印記基因調控著母源與父源基因的相互作用，影響胚胎發育，間接決定了孤雄或孤雌小鼠的誕生。“這一過程符合經典的沖突假說——印記基因的演化和生殖障礙沒有直接關聯，而是通過調控胚胎在母體子宮內的發育，幫助胎兒適應有限空間。”他說，“母源印記基因傾向于‘縮小’胎兒體積，以適應有限的子宮空間；父源印記基因則通過‘增大’胎兒體積，提高后代生存幾率。”
“孤雄與孤雌小鼠在體重、行為和壽命上的鏡像差異，正是父母基因博弈的副產品。”他補充說，這也為探索基因與環境適應的復雜關系提供了寶貴線索。
李治琨也表示，當體內有兩套父本DNA時，胚胎往往會過度生長，這種生物學上的不可持續性最終會影響其存活。這些異常雖然單獨看來并不致命，但一旦得到修復，卻能產生可存活的個體。這些都表明，印記基因的并不只是單單直接阻止單性生殖。
不過，研究人員指出，這項研究仍面臨諸多挑戰。例如，目前僅11.8%的存活胚胎能夠發育到出生，并非所有幼崽都能存活至成年，而且大多數活到成年的小鼠都壽命縮短，且是不育的。“仍需要通過進一步優化印記基因的修飾方案，培育出更健康的雙父親小鼠，最終為印記相關疾病帶來新的治療策略。”李治琨說。
下一步，該團隊將繼續研究如何通過修飾印記基因來產生具有更高發育潛能的胚胎。他們還計劃將這些在小鼠中開發的實驗方法擴展到猴子等更大的動物模型中。不過，這將需要相當多的時間和努力，因為猴子的印記基因組合與小鼠有很大的不同。
值得注意的是，雖然該技術展示了巨大的潛力，但在應用于人類之前還需克服許多倫理和技術障礙。當前，國際干細胞研究學會的倫理指南禁止將此類技術用于人類生殖目的，認為其安全性尚未得到充分驗證。
隨著技術的進步，未來某一天或有望看到相關的醫學應用。
相關論文信息：http://doi.org/10.1016/j.stem.2025.01.005
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