·丹麥哥本哈根大學(xué)的干細(xì)胞研究員Agnete Kirkeby和她的同事調(diào)查了全球再生干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的前景。截至2024年12月，他們確定了116項(xiàng)已批準(zhǔn)或完成的試驗(yàn)，大約一半使用人多能胚胎干細(xì)胞作為起始材料，其他研究使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。有12項(xiàng)試驗(yàn)試圖使用干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞來(lái)治療帕金森病，有29項(xiàng)試驗(yàn)用于治療眼部疾病，其他疾病還包括心力衰竭、1型糖尿病。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間2024年12月20日，《自然》（Nature）雜志報(bào)道稱(chēng)，已有100多項(xiàng)干細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，旨在探索干細(xì)胞在使人衰弱或危及生命的疾病（包括癌癥、糖尿病、癲癇、心力衰竭和一些眼病）中替代或補(bǔ)充組織的潛力。這些試驗(yàn)規(guī)模都很小，主要關(guān)注安全性。它們也面臨重大挑戰(zhàn)，包括確定哪些細(xì)胞最適合哪些用途、如何繞過(guò)對(duì)免疫抑制藥物的需求。
“一連串的臨床研究標(biāo)志著干細(xì)胞療法的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。在數(shù)十年的深入研究過(guò)程中，干細(xì)胞療法有時(shí)引發(fā)倫理和政治爭(zhēng)議，但是它們用于組織再生的安全性和潛力現(xiàn)在正受到廣泛測(cè)試。”《自然》的文章寫(xiě)道。美國(guó)杰克遜實(shí)驗(yàn)室（The Jackson Laboratory）的干細(xì)胞專(zhuān)家Martin Pera說(shuō)，“（干細(xì)胞療法的研究）進(jìn)展速度非常快。自我們第一次學(xué)會(huì)在培養(yǎng)瓶中培養(yǎng)人類(lèi)干細(xì)胞以來(lái)，只有26年。”
據(jù)《自然》報(bào)道，研究人員預(yù)計(jì)一些干細(xì)胞療法將很快進(jìn)入臨床，他們認(rèn)為某些疾病的治療可能會(huì)在五到十年內(nèi)成為全科醫(yī)學(xué)的一部分。
針對(duì)大腦、眼睛的試驗(yàn)進(jìn)展較快
在帕金森病的治療中，干細(xì)胞療法被認(rèn)為是一種有前景的療法。公開(kāi)信息顯示，帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，主要癥狀為肌肉強(qiáng)直、震顫和運(yùn)動(dòng)障礙等，這些特征性的運(yùn)動(dòng)癥狀是由大腦黑質(zhì)中A9細(xì)胞產(chǎn)生的多巴胺神經(jīng)元的退化驅(qū)動(dòng)。目前，帕金森病的治療方式主要是藥物和手術(shù)。使用最廣泛的藥物是左旋多巴，它進(jìn)入人體內(nèi)后，可以轉(zhuǎn)化成多巴胺，起到治療的效果，但是它有副作用，包括不受控制的運(yùn)動(dòng)和沖動(dòng)行為。且隨著疾病的進(jìn)展，藥物的療效會(huì)減弱，副作用會(huì)惡化。當(dāng)藥物無(wú)法控制癥狀時(shí)，則需要考慮使用腦深層刺激手術(shù)（DBS）。
替換退化的多巴胺能細(xì)胞的想法由來(lái)已久。在發(fā)育過(guò)程中，有可能變成多種細(xì)胞類(lèi)型的多能胚胎干細(xì)胞（pluripotent ES cells）會(huì)變成大腦、心臟、肺等的特殊細(xì)胞。從理論上講，移植的干細(xì)胞可以修復(fù)任何受損的組織。
1987年，瑞典科學(xué)家首次進(jìn)行了此類(lèi)細(xì)胞移植，使用來(lái)自流產(chǎn)的胎兒發(fā)育中的大腦神經(jīng)元，這是當(dāng)時(shí)未成熟的或祖細(xì)胞的唯一來(lái)源。從那時(shí)起，已有400多名帕金森病患者接受了干細(xì)胞移植手術(shù)，結(jié)果喜憂(yōu)參半：一些人的病情得到極大改善，不再需要服用多巴胺能藥物，而對(duì)另一些人來(lái)說(shuō)，手術(shù)沒(méi)有任何好處，甚至使人衰弱。
英國(guó)劍橋大學(xué)（University of Cambridge）的神經(jīng)學(xué)家羅杰·巴克（Roger Barker）認(rèn)為，使干細(xì)胞移植奏效“需要更可靠的原始材料”。因?yàn)樘旱哪X組織不能標(biāo)準(zhǔn)化，也可能被成熟后會(huì)成為錯(cuò)誤細(xì)胞的祖細(xì)胞污染。有些人還在道德或宗教上對(duì)使用這類(lèi)細(xì)胞持反對(duì)意見(jiàn)。因此，很難找到足夠的材料來(lái)進(jìn)行干細(xì)胞移植手術(shù)。Barker領(lǐng)導(dǎo)了一項(xiàng)治療帕金森病的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)。
人多能胚胎干細(xì)胞和后來(lái)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）通過(guò)對(duì)成體細(xì)胞進(jìn)行重新編程以恢復(fù)到未成熟狀態(tài)，它們的出現(xiàn)改善了干細(xì)胞療法的前景。今天，我們已經(jīng)能可靠地生產(chǎn)出大量質(zhì)量和純度滿(mǎn)足臨床需求的干細(xì)胞。
丹麥哥本哈根大學(xué)（University of Copenhagen）的干細(xì)胞研究員Agnete Kirkeby和她的同事調(diào)查了全球再生干細(xì)胞臨床試驗(yàn)的前景。截至2024年12月，他們確定了116項(xiàng)已批準(zhǔn)或完成的試驗(yàn)，大約一半使用人多能胚胎干細(xì)胞作為起始材料，其他研究使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，有12項(xiàng)試驗(yàn)試圖使用干細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞來(lái)治療帕金森病。
美國(guó)生物技術(shù)公司BlueRock Therapeutics正在進(jìn)行一項(xiàng)先進(jìn)的試驗(yàn)，他們?yōu)閰⑴c者提供了源自人多能胚胎干細(xì)胞的A9祖細(xì)胞，已經(jīng)報(bào)告了12名參與者的初步結(jié)果。這種療法的安全性已被驗(yàn)證，他們的試驗(yàn)還表明，兩劑較高劑量有效。到目前為止，實(shí)驗(yàn)參與者沒(méi)有出現(xiàn)不受控制的運(yùn)動(dòng)副作用，例如使用多巴胺能藥物和一些使用胎兒組織的試驗(yàn)所見(jiàn)的副作用。
大腦已被證明是可用干細(xì)胞治療最直接的器官之一。大腦的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在很大程度上能免受免疫系統(tǒng)的傷害——免疫系統(tǒng)會(huì)尋找并破壞外來(lái)組織。干細(xì)胞治療帕金森病試驗(yàn)的參與者僅需使用一年的免疫抑制劑，其他器官試驗(yàn)的參與者通常會(huì)終生使用。
一項(xiàng)用干細(xì)胞治療癲癇的研究也引人注目，由美國(guó)生物技術(shù)公司Neurona Therapeutics開(kāi)展。在這項(xiàng)試驗(yàn)中，外科醫(yī)生將中間神經(jīng)元——一種未成熟的腦細(xì)胞移植到10名藥物已無(wú)法控制病情的癲癇患者腦中。移植一年后，前兩名參與者的嚴(yán)重癲癇發(fā)作頻率下降到幾乎為零，效果維持兩年，大多數(shù)其他參與者癲癇發(fā)作頻率明顯降低。該公司報(bào)告稱(chēng)，沒(méi)有明顯的副作用，也沒(méi)有認(rèn)知損傷。2023年6月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局授予該療法快速通道資格，以加快獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的過(guò)程。
眼睛也可以免受免疫系統(tǒng)的侵害。Kirkeby和同事的研究確定了29項(xiàng)眼部疾病的干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，其中包括年齡相關(guān)的黃斑變性。
向沒(méi)有“免疫特權(quán)”的器官拓展
根據(jù)Kirkeby等人的研究，干細(xì)胞臨床試驗(yàn)針對(duì)的其他疾病還包括心力衰竭、1型糖尿病，對(duì)應(yīng)的器官?zèng)]有免疫特權(quán)，但導(dǎo)致繁重的疾病，這些臨床試驗(yàn)進(jìn)展相對(duì)大腦和眼睛來(lái)說(shuō)較慢。不過(guò)，美國(guó)制藥公司Vertex Pharmaceuticals進(jìn)行的一項(xiàng)干細(xì)胞治療糖尿病的試驗(yàn)取得了積極的早期結(jié)果，喚起人們對(duì)“治愈”糖尿病的希望。
2014年，干細(xì)胞生物學(xué)家Douglas Melton和他的同事在美國(guó)哈佛大學(xué)（Harvard University）開(kāi)發(fā)了第一個(gè)來(lái)自人多能胚胎干細(xì)胞的功能性胰島細(xì)胞。他現(xiàn)在正在Vertex領(lǐng)導(dǎo)一項(xiàng)針對(duì)嚴(yán)重糖尿病患者的試驗(yàn)，使用類(lèi)似方法產(chǎn)生胰島細(xì)胞。據(jù)該公司公告，接受全劑量治療的12名參與者中有9名不再需要注射胰島素，另外兩名能夠減少劑量。
對(duì)再生醫(yī)學(xué)來(lái)說(shuō)，心臟令人困擾——這是一個(gè)由不同細(xì)胞類(lèi)型組成的大型的、復(fù)雜的泵，任何損壞都必須就地修復(fù)。荷蘭萊頓大學(xué)（Leiden University）的干細(xì)胞科學(xué)家Christine Mummery是最早制造跳動(dòng)的心肌細(xì)胞的人之一，那是2002年。但是，她很快意識(shí)到將這種療法帶到臨床極具挑戰(zhàn)性，于是將研究方向轉(zhuǎn)向疾病建模。
美國(guó)南加州大學(xué)凱克醫(yī)學(xué)院（Keck School of Medicine at the University of Southern California）的干細(xì)胞生物學(xué)家查克·默里（Chuck Murry）在干細(xì)胞領(lǐng)域工作了近30年，他希望在2025年開(kāi)始一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，測(cè)試將誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)源的未成熟心肌細(xì)胞注射到中度心力衰竭患者心臟中的安全性和可行性。科學(xué)家們預(yù)計(jì)注射的細(xì)胞會(huì)成長(zhǎng)為使心臟重新肌肉化的細(xì)胞，從而使其跳動(dòng)。
腎臟的要求更高。哥本哈根大學(xué)國(guó)際干細(xì)胞研究中心諾和諾德基金會(huì)干細(xì)胞醫(yī)學(xué)中心 （reNEW）首席執(zhí)行官梅麗莎·利特爾（Melissa Little）說(shuō)，腎臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)錯(cuò)綜復(fù)雜，開(kāi)發(fā)干細(xì)胞療法的挑戰(zhàn)“比心臟還要難一個(gè)數(shù)量級(jí)”。由多能干細(xì)胞產(chǎn)生的免疫細(xì)胞也正被用于靶向癌癥。23項(xiàng)試驗(yàn)正在測(cè)試干細(xì)胞來(lái)源的T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞治療一系列癌癥的潛力，這種方法可能比細(xì)胞免疫療法更快、更便宜。
合適的細(xì)胞來(lái)源？
一個(gè)懸而未決的問(wèn)題是：人多能胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞哪個(gè)是干細(xì)胞治療更好的來(lái)源？“從功能的角度來(lái)看，沒(méi)有明顯的區(qū)別。”以色列耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)（The Hebrew University of Jerusalem）的干細(xì)胞生物學(xué)家本杰明·魯比諾夫（Benjamin Reubinoff）說(shuō)，他為一項(xiàng)大型黃斑變性試驗(yàn)開(kāi)發(fā)了專(zhuān)門(mén)的細(xì)胞。最近大多數(shù)的研究都使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞作為源材料，部分原因是人類(lèi)胚胎的倫理敏感性在一些國(guó)家仍然很?chē)?yán)重。
另一個(gè)緊迫的問(wèn)題是防止移植細(xì)胞的排斥反應(yīng)。由人多能胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞制備的現(xiàn)成仿制藥細(xì)胞系可以隨時(shí)方便地使用，但需要免疫抑制治療。使用由個(gè)人自身重新編程的皮膚或血細(xì)胞量身定制的細(xì)胞可以避免這種需求，但生產(chǎn)此類(lèi)細(xì)胞非常昂貴，并且需要數(shù)周時(shí)間。基因編輯是免于使用免疫抑制劑的一種方法。另一種方法是為細(xì)胞提供物理上的庇護(hù)。例如，研究人員正嘗試將胰島細(xì)胞包裹在由生物相容性、半透性材料制成的膠囊中。葡萄糖和胰島素等小分子能夠流經(jīng)這些材料，但作為大分子的免疫細(xì)胞則不能。
隨著干細(xì)胞療法的進(jìn)展，科學(xué)家們正在努力擴(kuò)展細(xì)胞庫(kù)。例如，產(chǎn)生A9多巴胺的神經(jīng)元不能導(dǎo)致帕金森病的所有癥狀，認(rèn)知能力下降可能與以乙酰膽堿為神經(jīng)遞質(zhì)的神經(jīng)元退化相關(guān)。科學(xué)家們開(kāi)始測(cè)試這種干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元。
參考資料：https://www.nature.com/articles/d41586-024-04160-0
本文鏈接：主攻大腦眼睛糖尿病，全球100多項(xiàng)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行http://www.lensthegame.com/show-11-15379-0.html
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