21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道
當(dāng)前，我國(guó)正加速步入深度老齡化社會(huì)，老年群體規(guī)模持續(xù)膨脹，伴隨而來(lái)的是一系列緊密相關(guān)的健康挑戰(zhàn)與社會(huì)問(wèn)題。
今年兩會(huì)期間，社會(huì)老齡化問(wèn)題再度成為代表委員們關(guān)注的焦點(diǎn)。從健康層面來(lái)看，老年人多病并存的現(xiàn)象極為普遍，給疾病診療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。治療過(guò)程中，不僅要考慮單一疾病的治療，還需兼顧老年人身體各系統(tǒng)的功能狀態(tài)和并存疾病，甚至需要在矛盾中選擇治療方案。
阿爾茨海默病俗稱(chēng)“老年癡呆癥”，該疾病發(fā)病率、患病率及死亡率仍持續(xù)增加，給社會(huì)帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日漸加重。
如何改變這一現(xiàn)狀？藥物研發(fā)成為打破現(xiàn)狀的重要一環(huán)，這也使得一直以來(lái)相關(guān)的藥物研發(fā)進(jìn)展不斷披露。近日，在大洋彼岸，佛羅里達(dá)大學(xué)Lien Nguyen和Laura P.W.Ranum團(tuán)隊(duì)發(fā)表的研究則發(fā)現(xiàn)，除Aβ病理和tau病理外，聚甘氨酸-精氨酸（polyGR）蛋白聚集可能也是AD的一個(gè)病理特征；在國(guó)內(nèi)，此前不久，donanemab（多奈單抗）率先落地上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院，用于治療處在疾病輕度認(rèn)知障礙階段或輕度癡呆階段的阿爾茨海默病患者。
從創(chuàng)新藥物獲批進(jìn)展來(lái)看，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)最受關(guān)注的藥物為多奈單抗注射液及侖卡奈單抗。談及AD藥物研發(fā)進(jìn)展，禮來(lái)中國(guó)藥物開(kāi)發(fā)及醫(yī)學(xué)事務(wù)中心負(fù)責(zé)人王莉博士在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪(fǎng)時(shí)表示，新藥的研發(fā)是一個(gè)耗時(shí)、耗力且成本高昂的過(guò)程。 從研發(fā)到成功上市，一款新藥必須經(jīng)歷實(shí)驗(yàn)室研究、臨床前試驗(yàn)以及I、II、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，平均周期長(zhǎng)達(dá)10.5年，總投資約26億美元。 在這一過(guò)程中，存在諸多不可預(yù)測(cè)的情況，每個(gè)階段都有失敗的可能性。
“過(guò)去20多年來(lái)，阿爾茨海默病藥物的研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，為所有疾病領(lǐng)域中最高。”王莉指出。
AD需要早診早治
據(jù)國(guó)際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·公共衛(wèi)生》發(fā)布的數(shù)據(jù)，我國(guó)60歲及以上老年人群中，阿爾茨海默病患者數(shù)量高達(dá)983萬(wàn)，位居全球之首，約占我國(guó)總?cè)丝诒壤?%。此外，我國(guó)阿爾茨海默病發(fā)病率也呈現(xiàn)遞增趨勢(shì)。據(jù)全球流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)以及我國(guó)部分地區(qū)的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)推測(cè)，中國(guó)阿爾茨海默病發(fā)病率每5年增加1倍，預(yù)計(jì)到2030年阿爾茨海默病患者將達(dá)到3000萬(wàn)。
阿爾茨海默病為家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，一項(xiàng)研究顯示，2015年中國(guó)AD患者的年總費(fèi)用達(dá)到了1.1萬(wàn)億人民幣，約占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）的1.47%，據(jù)推算，到2030年我國(guó)AD患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本將達(dá)到3.2萬(wàn)億人民幣，并在2050年達(dá)到11.9萬(wàn)億人民幣
然而，阿爾茨海默病作為一種起病隱秘、逐漸惡化的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，往往讓許多人對(duì)其缺乏足夠認(rèn)識(shí)，甚至將其誤認(rèn)為是人衰老過(guò)程中的一種自然表現(xiàn)。
昆山杜克大學(xué)全球健康助理教授、全球健康理學(xué)碩士專(zhuān)業(yè)主任吳晨凱此前在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪(fǎng)時(shí)指出，阿爾茨海默病的早期鑒別診斷較難，但也有章可循，包括一些常發(fā)性認(rèn)知功能衰退，推理能力下降，但這些都需要家人及時(shí)發(fā)現(xiàn)。一旦察覺(jué)到這些變化，建議立即尋求專(zhuān)業(yè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的協(xié)助，以便及早進(jìn)行篩查和診斷。
不少臨床專(zhuān)家也多次表示，大眾對(duì)于阿爾茨海默病的錯(cuò)誤認(rèn)知，會(huì)使疾病本身的危害及次生危害比我們所認(rèn)為的嚴(yán)重得多。例如錯(cuò)過(guò)早期診斷治療會(huì)造成患者身體功能衰竭；喪失生活能力，認(rèn)知能力，不知冷暖饑飽，沒(méi)有任何判斷能力；此外，在阿爾茨海默病發(fā)展到晚期，可能出現(xiàn)極度衰竭，導(dǎo)致感染死亡的情況。
雖然近年來(lái)中國(guó)AD生態(tài)系統(tǒng)正在發(fā)生積極變化，但我國(guó)眾多患者在記憶與思維能力出現(xiàn)明顯衰退后，往往延遲較長(zhǎng)時(shí)間才被確診。目前，早期A(yíng)D 就診率28.6%，MCI就診率僅為2.8%，95%的患者一經(jīng)確診即為中晚期。 根據(jù)研究，中度阿爾茨海默病患者的醫(yī)療成本大約是輕度患者的1.3倍，而重度患者的醫(yī)療成本則是輕度患者的2.1倍。
王莉指出，對(duì)于早期癥狀性阿爾茨海默病（因阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病輕度癡呆）患者，新型淀粉樣蛋白靶向治療藥物使用前需要確認(rèn)存在β-淀粉樣蛋白病理，適用人群明確。
近期，國(guó)家衛(wèi)健委等15個(gè)部門(mén)聯(lián)合印發(fā)《應(yīng)對(duì)老年期癡呆國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2024-2030）》，國(guó)家醫(yī)保局也在積極推進(jìn)長(zhǎng)護(hù)險(xiǎn)減輕病患及其家庭負(fù)擔(dān)。
“越早發(fā)現(xiàn)和診斷患者，他們從新治療中獲益的可能性就越大。因此，我們需要繼續(xù)構(gòu)建和支持阿爾茨海默病早診早治的診療生態(tài)系統(tǒng)，特別是基于生物標(biāo)記物的診斷的可及和臨床應(yīng)用和標(biāo)準(zhǔn)化阿爾茨海默病診療體系、實(shí)現(xiàn)暢通的分級(jí)診療與轉(zhuǎn)診路徑。” 王莉說(shuō)。
藥物研發(fā)難
鑒于阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制尚未明晰，該領(lǐng)域長(zhǎng)久以來(lái)被視為藥物研發(fā)的“黑洞”所在，能夠進(jìn)入最后賽道沖刺終點(diǎn)的藥物寥寥無(wú)幾。這也使得長(zhǎng)久以來(lái)，阿爾茨海默病的無(wú)藥可救現(xiàn)狀和廣闊市場(chǎng)前景，被認(rèn)為是藥物研發(fā)界“皇冠上的明珠”。
曾有行業(yè)人士對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示：“全球范圍內(nèi)在阿爾茨海默病的創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)有100億美元的投入。中樞神經(jīng)方面的藥物創(chuàng)新價(jià)值是被低估的，其市場(chǎng)價(jià)值高達(dá)千億美元級(jí)別。”
《科學(xué)美國(guó)人》也曾刊文提到，阿爾茨海默病的藥物研發(fā)被認(rèn)為是所有藥物研究中失敗率最高的——99.6%，而癌癥的藥物研究失敗率為81%。另?yè)?jù)美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)，全球累計(jì)在阿爾茨海默病研發(fā)投入超6000億美元，失敗的臨床藥物超過(guò)300種，研發(fā)失敗率超99%。全球各大藥企如強(qiáng)生、羅氏、默沙東都曾在這一領(lǐng)域折戟。
舉例來(lái)看，2012年，強(qiáng)生/輝瑞的單抗藥物bapineuzumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)宣告失敗；2014年，瑞士制藥巨頭羅氏的單抗藥物gantenerumab在大型Ⅲ期也以失敗告終；2017年，默沙東宣布停止開(kāi)發(fā)AD藥物BACE抑制劑verubecestat；2018年，強(qiáng)生宣布終止了BACE抑制劑atabecestatⅡ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
“盡管100多年前已發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病，但其病因和發(fā)病機(jī)制至今仍未完全明確。 病理機(jī)制的不明確促使學(xué)術(shù)界探索了多種假說(shuō)，諸如β-淀粉樣蛋白沉積（Aβ）、tau蛋白的異常磷酸化、膽堿能假說(shuō)以及神經(jīng)免疫學(xué)假說(shuō)等，這些紛繁復(fù)雜的理論無(wú)疑增加了新藥靶點(diǎn)選擇與開(kāi)發(fā)的復(fù)雜性。”王莉說(shuō)。
目前針對(duì)發(fā)病原理，學(xué)界主要存在三種假說(shuō)：淀粉蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)、APOE4假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)。但假說(shuō)僅僅是假說(shuō)，真正病因和發(fā)病機(jī)制還沒(méi)確定，研發(fā)藥企也是在摸著石頭過(guò)河，而這也直接導(dǎo)致了藥物研發(fā)成本激增，高失敗概率也是意料之中。
不過(guò)，盡管研發(fā)難度大，但面對(duì)龐大的患者群體和巨大的用藥市場(chǎng)需求，阿爾茨海默病仍是不少藥企重點(diǎn)布局的賽道。
“在阿爾茨海默病領(lǐng)域，我們已經(jīng)投入了80多億美元，其中過(guò)去10年投入了50多億美元，我們希望在未來(lái)10年里，通過(guò)及時(shí)的檢測(cè)、準(zhǔn)確的診斷和適當(dāng)?shù)闹委煟罱K早期干預(yù)阿爾茨海默病將成為現(xiàn)實(shí)。”王莉透露。
這背后也是由于，該市場(chǎng)規(guī)模足夠具有吸引力。《2021 Pharm Exec50》文章顯示，2020年全球阿爾茨海默病藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到了230億元，預(yù)計(jì)2026年將達(dá)到257億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為1.5%。
重大市場(chǎng)“誘惑”之下，必有前赴后繼的入局者。除禮來(lái)之外，全球在進(jìn)行相關(guān)研發(fā)的頂級(jí)藥企不勝枚舉，包括渤健、衛(wèi)材、武田制藥、默沙東、羅氏、輝瑞等。而在中國(guó)市場(chǎng)，綠谷制藥、恒瑞醫(yī)藥、東陽(yáng)光醫(yī)藥、海正藥業(yè)、通化金馬等均有布局。
推動(dòng)藥物可及
哪怕有藥可用，可及性的問(wèn)題也隨后成為一大痛點(diǎn)，這也使得保險(xiǎn)產(chǎn)品存在嚴(yán)重的滯后性，無(wú)法及時(shí)覆蓋新藥，造成研發(fā)與應(yīng)用的斷層。
根據(jù)賈建平教授團(tuán)隊(duì)在《Alzheimer's & Dementia》上發(fā)表的研究，2015年中國(guó)阿爾茨海默病患者的人均年花費(fèi)為19144.36美元，社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)總額達(dá)到1677.4億美元。預(yù)計(jì)到2030年，我國(guó)阿爾茨海默病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)將達(dá)到2.54億美元，而到2050年將達(dá)到9.12億美元。
目前，由于市場(chǎng)缺少針對(duì)老年人的風(fēng)險(xiǎn)特征和健康需求定制的商業(yè)健康保險(xiǎn)產(chǎn)品，保險(xiǎn)專(zhuān)屬不強(qiáng)、范圍不廣、供給不足，成為市場(chǎng)痛點(diǎn)。有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者透露，當(dāng)前國(guó)家醫(yī)保的基本原則是廣覆蓋、低保障、保基本。近年來(lái)，在頂層政策的推動(dòng)下，更多確有需求的創(chuàng)新藥品被及時(shí)納入基本醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄。但是，創(chuàng)新藥品高昂的價(jià)格對(duì)醫(yī)保基金的持續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行形成較大挑戰(zhàn)，大量高額創(chuàng)新藥品的納入也會(huì)增加醫(yī)保基金的壓力。因此很多新藥、新材料可能因其價(jià)格較高，難以快速納入保障范圍。
“很多新藥、新材料可能因其價(jià)格較高，難以快速納入保障范圍。民眾對(duì)有效的新藥品的需求與目前保障水平之間存在著一定的距離。從現(xiàn)實(shí)情況來(lái)看，創(chuàng)新藥品與患者之間的距離或許遠(yuǎn)不止‘一公里’。要縮短雙方之間的距離，僅僅依靠國(guó)家基本醫(yī)保來(lái)承擔(dān)這些大額甚至巨額的藥品費(fèi)用是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，仍需要多方力量共同分擔(dān)。”該分析師說(shuō)。
從藥物價(jià)格來(lái)看，據(jù)衛(wèi)材披露的消息，阿爾茨海默病創(chuàng)新藥侖卡奈單抗國(guó)內(nèi)定價(jià)為每瓶2508元[規(guī)格為200毫克（2毫升）/瓶]。此價(jià)格相比目前海南博鰲先行先試區(qū)的價(jià)格低四分之一，且與美國(guó)、日本的醫(yī)保價(jià)格相當(dāng)。根據(jù)患者體重的不同浮動(dòng)，推薦劑量為10毫克每公斤體重，每?jī)芍苁褂靡淮巍Ｒ源藴y(cè)算，一個(gè)體重為60千克的患者需要的藥量為600毫克，約3瓶藥物，單次使用花費(fèi)約7500元，月治療費(fèi)用約為1.5萬(wàn)元，年治療費(fèi)用約18萬(wàn)元。禮來(lái)目前尚未披露多奈單抗注射液國(guó)內(nèi)市場(chǎng)價(jià)格，但根據(jù)其在美國(guó)的定價(jià)，達(dá)到每瓶 695.65美元，年治療費(fèi)用達(dá)到32000美元。
此前，禮來(lái)中國(guó)總裁兼總經(jīng)理德赫蘭在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)也曾呼吁，亟需將針對(duì)阿爾茨海默病早期、直接針對(duì)病因并能顯著延緩病情發(fā)展的創(chuàng)新藥物納入醫(yī)保體系，以增進(jìn)患者的藥物可及性并減輕其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
王莉強(qiáng)調(diào)，當(dāng)下，就阿爾茨海默病這一疾病而言，需要利用創(chuàng)新機(jī)制推動(dòng)政策盡早實(shí)施，提升全社會(huì)疾病認(rèn)知，建立老年期癡呆可防可治的共識(shí)；加強(qiáng)早期篩查機(jī)制的建設(shè)，推動(dòng)診療流程的標(biāo)準(zhǔn)化與規(guī)范化，以構(gòu)建一個(gè)全面、協(xié)同且連貫的老年期癡呆防控網(wǎng)絡(luò)；并完善多層次保障體系，積極推動(dòng)“銀發(fā)經(jīng)濟(jì)”發(fā)展，切實(shí)降低患者和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
“當(dāng)前可以為部分患有阿爾茨海默病的人們帶來(lái)希望，并同時(shí)減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。現(xiàn)在是時(shí)候調(diào)整我們的醫(yī)療系統(tǒng)為幫助患者在疾病進(jìn)展的早期獲得治療，因?yàn)榇藭r(shí)接受治療可以為患者帶來(lái)最大的潛在獲益。”王莉說(shuō)。
本文鏈接：直面99.6%研發(fā)失敗率：全球藥企如何在阿爾茨海默病市場(chǎng)“掘金”？http://www.lensthegame.com/show-9-39908-0.html
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