1月11日， JAMA Cardiology雜志在線發表了國家心血管病中心、中國醫學科學院阜外醫院顧東風院士和魯向鋒教授團隊一項有關克隆性造血相關體細胞基因突變與冠心病發生關系的研究成果。該成果首次在中國自然人群中構建了克隆性造血相關體細胞基因突變特征譜，發現其會顯著增加冠心病發生風險，而且與先天炎癥基因遺傳風險呈現明顯疊加效應。
值得關注的是，雜志同期對此項研究進行了特邀評論，稱本研究填補了克隆性造血相關體細胞基因突變對心血管疾病作用的多個空白，建議通過高深度測序研發相應的遺傳風險評估工具，推動冠心病的個體化精準防治。
首次系統描繪中國自然人群克隆性造血相關體細胞基因突變特征譜
遺傳因素已被認為在冠心病（CHD）的發展中起重要作用。近年來，冠心病遺傳風險的探索已從生殖細胞遺傳突變拓展到體細胞突變?？寺⌒栽煅嚓P體細胞基因突變是指在健康個體中觀察到的由于造血干細胞中血液腫瘤相關基因突變導致的外周血細胞克隆擴增現象，由于其對健康的危害和程度不明，因此稱這一現象為不確定潛能的克隆性造血（CHIP）。
據了解，該研究基于我國隨訪長達20年6000余例自然人群隊列，通過靶向深度測序系統檢測克隆性造血相關的90個基因以及冠心病相關的500余個基因變異，構建了克隆性造血相關體細胞基因突變特征譜。
研究顯示，高達17.80%的個體攜帶CHIP突變，尤其是觀察到人群中攜帶著既往被忽略的小克隆突變（small mutant clones），相比一般克隆突變攜帶者呈現明顯年輕化趨勢。
首次揭示小克隆突變對冠心病的影響
由于測序方法深度限制，既往通常將CHIP限定于VAF （Variant allele fraction）≥2%的突變。因此，VAF<2%的小克隆往往被忽視，它是否會影響冠心病的發生完全未知。
魯向鋒表示，該研究基于靶向深度測序方法（深度達916），檢測到VAF為1%和0.5%的靈敏度分別為99%和84%，因此可以觀察到0.5%≤VAF＜2%的小克隆CHIP突變。
研究結果表明，CHIP攜帶者相較于非攜帶者發生冠心病的風險將增加42%，且VAF越大，冠心病風險越大，尤其是TET2基因的突變最高可增加近300%的風險。值得注意的是，在年輕人中占比更高的小克隆突變也可增加33%風險。
首次揭示先天遺傳風險對CHIP效應的影響
隨后，研究人員利用團隊既往開發的東亞人群冠心病多基因風險評分（PRS）評估個體冠心病先天遺傳易感性，并結合CHIP評估了先天及后天遺傳變異對冠心病的協同作用。
研究發現，發現先天遺傳高風險人群同時攜帶后天體細胞突變，冠心病風險將升高120%，而當先天遺傳風險較低時，體細胞突變導致的冠心病風險將被完全抵消。進一步證實發現這一現象主要來自于炎癥基因的作用，即當從多基因風險評分中去除炎癥通路相關遺傳變異后，CHIP導致的冠心病風險在不同遺傳風險人群中的作用差異將被消除。
據了解，后天獲得的克隆性造血相關體細胞突變主要受到衰老和環境因素的影響，其對心血管疾病的作用尚不完全清楚。該研究系統揭示了后天體細胞突變在中國人群的分布特征，其發生率從30歲開始逐步攀升，提示早期檢測對心血管疾病高危人群篩查和早期防控具有重要價值。
“研究揭示的先天和后天遺傳變異對冠心病聯合效應，有望進一步提升心血管疾病高危人群的識別及風險分層能力。”顧東風表示，此項研究為全面了解中國人群中CHIP的分布及其與冠心病的關系奠定基礎，并為個體化冠心病防控策略的制定提供依據。特別是對于攜帶小克隆CHIP突變的人群呈現明顯年輕化趨勢，應實施早期干預可能對阻止克隆擴增、延緩或預防冠心病的發生具有重要的公共衛生學意義。
據悉，該研究得到了中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程項目、國家自然科學基金重點項目的資助。顧東風、魯向鋒為論文共同通訊作者，北京協和醫學院博士研究生趙坤和沈詡翔為共同第一作者。
相關論文信息：https://doi.org/10.1001/jamacardio.2023.5095
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