重離子治癌，作為一種先進的放射性治療手段，正以其獨特的優(yōu)勢改變著抗癌的版圖。它在精準打擊癌細胞的同時，還能將對周圍正常組織的傷害降至最低，這在癌癥治療中無疑是一次革命性的飛躍。然而，盡管重離子治癌在臨床上屢獲佳績，但其背后的微觀機理卻一直是科學界尚未完全揭開的神秘面紗。
3月11日，中國科學院近代物理研究所原子物理中心科研人員及合作者在重離子治癌微觀機理研究方面取得重要進展，首次觀測到重離子輻照生物分子體系導致的分子間能量及質子轉移等次級粒子倍增機制。該機制被認為是重離子治癌生物學效應優(yōu)異的重要原因之一。相關研究成果已作為亮點論文發(fā)表在《物理評論X》。
重離子輻照誘發(fā)分子間級連衰變示意圖。近代物理所供圖。
微觀世界的探索：一場與未知的對話
重離子，如碳離子、氧離子等，因其較大的質量和特殊的物理性質，成為治療癌癥的有力武器。它們在穿越人體組織時，能夠將大部分能量集中在射程末端，形成一個被稱為“布拉格峰”的能量釋放高峰。這一特性使得重離子可以像精確制導的導彈一樣，將致命的能量精準地投送到癌細胞所在的位置，而對沿途的正常組織造成極小的損傷。
然而，重離子治癌的微觀機理卻像一個黑箱，科學家們只能從宏觀層面觀察到重離子輻照后癌細胞的死亡，卻無法清晰地描繪出這一過程中生物體內發(fā)生的具體變化。
“重離子損傷一直是根據一種平均效應來計算和理解的，因此對它的認知相對來說具有宏觀性。那么究竟是什么樣的分子機制造成DNA損傷的，實際上存在模糊的認識或者不清楚的地方。”近代物理所研究員馬新文說道。
盡管已有研究顯示，重離子束流在路徑上與水分子等相互作用產生的電子、氫氧根等次級粒子是造成細胞損傷的重要原因，但具體的分子間作用機制仍有待深入研究。近代物理研究所研究員許慎躍表示，揭秘重離子如何在微觀層面精準地殺死癌細胞，以及其為何比傳統(tǒng)的X射線、伽馬射線等具有更高的殺傷力，這些問題就是團隊要研究的首要目標。
安裝在蘭州重離子加速器冷卻儲存環(huán)的反應顯微成像譜儀。許慎躍攝。
技術的突破：混合團簇源技術的創(chuàng)新應用
這次實驗依托蘭州重離子加速器的冷卻儲存環(huán)和320千伏高電荷態(tài)離子綜合研究平臺開展，這兩個先進的科研平臺為他們提供了研究所需的高品質離子束流。
“我們利用反應顯微成像譜儀迅速準確地探測末態(tài)電子和離子碎片，就像是在微觀世界中捕捉那些稍縱即逝的‘魔法粒子’。”馬新文研究員形象地比喻道。
然而，重離子實驗的物理難度極大，生物分子大多處于液體或固體狀態(tài)，如何在不破壞高真空環(huán)境的前提下，產生可模擬機體組織的氣體靶，是一個非常棘手的問題。
為了深入探究重離子治癌的微觀機理，科研人員精心設計了一系列實驗。他們選取了DNA的基本結構單元——嘧啶分子作為模型，將其與水分子結合形成團簇，以此來模擬生物體內的真實環(huán)境。
為此，實驗團隊開發(fā)了先進的混合團簇源技術。這一技術能夠將固體或液體的生物分子通過加熱形成蒸汽，再利用載氣將蒸汽帶入反應成像譜儀中，形成嘧啶分子和水的混合團簇。這一設計巧妙地將生物分子置于類似于人體組織的水環(huán)境中，又盡量保持體系簡單易于實驗觀測，為研究重離子與生物體系的相互作用提供了合理又可行的條件。同時，通過這種方式，他們也成功地克服了在高真空環(huán)境下進行生物分子實驗的難題。
“因為研究對象是生物分子，這是液體的狀態(tài)。我們把固體或者是液體先通過加熱的方式讓它形成蒸汽，有了這個蒸汽之后，團隊需要用氦作為載氣，先后通過實驗所需的嘧啶和水的蒸汽，然后注入到反應譜儀中和重離子碰撞。我們通過不懈努力，最終成功制備了實驗所需的水合嘧啶團簇”許慎躍研究員詳細地介紹了混合團簇源技術的原理和應用過程。
在這一過程中，最大的難題在于如何摸索出切實可行的實驗參數，從而產生實驗所需的團簇并控制它的大小。樣品溫度、載氣壓強等參數都會影響團簇的形成，需要一次次的試驗來摸索最佳條件。經過近兩年的努力，團隊終于得到了他們想要的結果。那會團隊所有人都很高興，證明他們的方案是很有效的。
原子物理中心團隊成員。葉滿山攝。
研究發(fā)現：分子間能量和質子轉移的驚人秘密
“我們整個研究工作涉及實驗、理論計算和模擬等幾大塊內容。我負責數據分析，工作量很大，原始數據就有幾百個G。從開始分析到得出初步結果大概需要幾周時間，但整個過程并非一帆風順。”近代物理所博士生高岳回憶道：“例如，我們在進行數據分析時遇到了一個難題。由于電子的信息測量不全，我們無法直接得到電子的能量信息。這讓我們一度陷入了困境。就在這時，我的導師許慎躍研究員建議我們可以借助反阿貝爾變換的方法來解決這一缺陷。這一方法果然奏效，我們最終成功地還原出了電子能譜，這在揭示衰變機制中起到了關鍵作用。”
實驗結果顯示，重離子輻照之后低能電子產額顯著增強。結合分子能級計算和動力學模擬等理論手段的分析表明，這種增強是由水分子的內殼層電離誘發(fā)分子間級連衰變導致的。內殼層電離的水分子會通過分子間庫侖衰變（ICD）將能量傳遞給嘧啶分子，導致嘧啶分子電離并釋放一個低能電子。這一過程還會進一步誘發(fā)水分子之間的質子轉移，產生有殺傷力的羥基自由基（HO）。
通常認為，內殼層電離的水分子并不直接作用到DNA分子，而是通過自身解離的方式進一步衰變。而這項新研究發(fā)現，內殼層電離的水分子不僅會直接破壞 DNA的結構，同時還在鄰近區(qū)域產生更多的低能電子和羥基自由基等有殺傷力的次級粒子，對DNA造成進一步傷害。
許慎躍強調：“這個級聯衰變過程就像是一場連鎖反應，不僅直接破壞DNA，還在它周圍產生了有殺傷力的粒子，使得 DNA 雙鏈同時被破壞的可能性大大增加。這種級連過程的破壞性遠大于僅僅由水分子直接解離所造成的傷害。”
此外，與電子、X射線和質子等其它射線相比，重離子輻照引起水分子內殼層電離的比例顯著增強，意味著會有更多級連反應發(fā)生，從而造成更大的破壞。
馬新文表示：“這一發(fā)現讓我們非常興奮。它揭示了重離子治療癌癥中的一種重要機制，即次級粒子的倍增效應。這一發(fā)現不僅有助于我們更深入地理解重離子治療的微觀機理，還為優(yōu)化治療方案提供了新的思路。”許慎躍也補充道：“在投稿過程中，審稿人對我們工作的評價都非常高，在提出詳細改進意見的同時，還有一位審稿人在審稿報告中祝賀我們所取得的成功。
相關論文鏈接：https://doi.org/10.1103/PhysRevX.15.011053
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