帕金森病（PD）是全球第二常見的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病，呈現(xiàn)人數(shù)多、負擔重、危害大這三大特點。據(jù)估計，到2040年，全球PD患病人數(shù)將達到1300萬，其中約一半病人在我國。然而，傳統(tǒng)藥物和手術治療都僅能針對PD的癥狀進行治療，無法延緩疾病進展。
在人口老齡化日益加劇的今天，找到PD致病的深層原因并開展針對性治療，不僅僅是一個科學問題，更是一個社會議題。
復旦大學附屬華山醫(yī)院教授郁金泰團隊聯(lián)合復旦大學腦科學轉(zhuǎn)化研究院教授袁鵬團隊、中國科學院上海有機化學研究所研究員劉聰團隊，首次發(fā)現(xiàn)了PD全新治療靶點FAM171A2，并找到了潛在的小分子藥物，有望從疾病早期對帕金森病進行干預，延緩疾病進展。2月21日，相關研究發(fā)表于《科學》。
中國科學院院士、復旦大學科學技術研究院院長彭慧勝表示：“復旦大學一直致力于做頂天立地的研究，既要挑破天，也要扎牢地，將兩者有機結(jié)合。這項進展不僅在科學發(fā)現(xiàn)上意義重大，也具有臨床應用價值，將在很大程度上提高病人的生活。”
從0到1，發(fā)現(xiàn)原始創(chuàng)新靶點
以往研究顯示，病理性α-突觸核蛋白是PD的關鍵致病蛋白，當其發(fā)生錯誤折疊并聚集在一起時，會破壞神經(jīng)元正常功能，并致使神經(jīng)元死亡。此外，病理性α-突觸核蛋白還會像“種子”一樣播散，入侵鄰近的正常神經(jīng)元，誘導更多腦區(qū)α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元死亡。
當致病蛋白傳播到中腦黑質(zhì)區(qū)域時，可導致多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而出現(xiàn)動作遲緩、靜止性震顫、肌強直等運動癥狀；傳播到大腦皮層時，則會出現(xiàn)記憶力下降等認知障礙癥狀。
郁金泰介紹：“PD病人的臨床病程長達10~20年時間，在出現(xiàn)典型的運動癥狀前的幾年間，就已經(jīng)出現(xiàn)了病理性α-突觸核蛋白聚集的情況，如果能及早發(fā)現(xiàn)，就可以更早地對疾病進行干預，延緩PD的發(fā)病進程。”
為此，郁金泰帶領團隊，首先從大規(guī)模人群的全基因組關聯(lián)分析中發(fā)現(xiàn)了帕金森病風險基因——FAM171A2，其功能此前從未被報道過。
通過PD患者臨床樣本分析及一系列體內(nèi)外實驗，研究團隊發(fā)現(xiàn)并證實了神經(jīng)元膜受體FAM171A2蛋白是促進病理性α-突觸核蛋白傳播的關鍵。在神經(jīng)元細胞膜上，F(xiàn)AM171A2像“智能識別門”一樣，可選擇性地結(jié)合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進入到神經(jīng)元中，誘導神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。值得一提的是，當敲除小鼠神經(jīng)元上的FAM171A2時，小鼠帕金森樣癥狀顯著被緩解。
進一步地，研究團隊利用蛋白結(jié)構(gòu)預測和虛擬篩選技術，從7000余種小分子化合物中成功找到了一種小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突觸核蛋白結(jié)合，并抑制多巴胺能神經(jīng)元對該致病蛋白纖維的攝取。
《科學》雜志審稿人指出，識別病理性α-突觸核蛋白聚集體的神經(jīng)元受體是PD研究領域的“圣杯”，它能提供阻斷病理傳播并延緩疾病進展的治療方法；該研究探討了一個至關重要且具有重大意義的科學問題，是一項非常有趣、新穎、重要且具有轉(zhuǎn)化意義的研究。
多學科團隊強強聯(lián)合
“這項研究有望在疾病的臨床前期、前驅(qū)期和臨床期通過靶向抑制原創(chuàng)新靶點FAM171A2以阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩PD進展。開發(fā)靶向FAM171A2新藥還可補充目前在臨床期改善運動癥狀的補充多巴胺水平的藥物治療、在臨床晚期用腦起搏器的神經(jīng)調(diào)控治療手段，構(gòu)建更完善的PD標本兼治的治療新體系。”郁金泰告訴《中國科學報》。
耗時5年，發(fā)現(xiàn)一個全新的藥物作用靶點，在郁金泰看來，這是一個多學科深度融合、科研范式創(chuàng)新下的必然結(jié)果。研究涵蓋了遺傳學、病理學、神經(jīng)生物學、結(jié)構(gòu)生物學等多個不同學科方向，并貫穿了從靶標發(fā)現(xiàn)到藥物分子篩選的多個不同階段。
在此期間，論文一作、復旦大學附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏，也從一名在讀博士成長為即將出站的科研人員。
“我們最初確定FAM171A2是PD的風險因素后，嘗試了一年時間，始終無法探明其調(diào)控PD進程的具體機制，后來在袁鵬教授的指導下，慢慢摸清了方向。”吳凱敏回憶，“為了確定FAM171A2是一種神經(jīng)元膜受體，相關的分子和生化實驗則在劉聰老師的幫助下得以往前推進。”
郁金泰教授團隊科研場景。圖片均由研究團隊提供
郁金泰指出：“現(xiàn)代醫(yī)學研究往往涉及多學科的知識和技術，單靠個人的力量難以解決復雜的問題，只有與其他領域的專家合作，互相借鑒并拓寬研究思路，才能夠取得更好的研究成果。”
近年來，結(jié)合復旦大學在AI4S（AI for Science，AI驅(qū)動的科學研究）方面的布局，郁金泰團隊與多學科團隊合作構(gòu)成了一支由神經(jīng)臨床醫(yī)生、AI、數(shù)學、腦科學等專家組成的多學科交叉融合創(chuàng)新團隊，屢獲重要科學突破。
此次研究中，團隊同樣使用了AI技術。一方面，團隊利用Alphafold預測了FAM171A2同α-突觸核蛋白的具體結(jié)合位點，從而幫助闡明了FAM171A2的作用機制。另一方面，AI可以“一網(wǎng)打盡”所有可能的分子，從海量分子中快速鎖定符合條件的目標，能夠發(fā)現(xiàn)全新分子的同時，大幅縮短實驗周期。
“目前，我們也正在結(jié)合冷凍電鏡等方法，解析真實的蛋白和分子結(jié)構(gòu)，同時也在計劃將小分子化合物的種類從7000余中擴展至30000余種，以期找到更高效、副作用更小的小分子。”郁金泰補充道。
從實驗室走向臨床應用
“FAM171A2受體的發(fā)現(xiàn)，標志著我國生物醫(yī)藥領域在PD的‘原創(chuàng)靶點發(fā)現(xiàn)-機制解析-產(chǎn)品開發(fā)’這一全鏈條自主創(chuàng)新道路上實現(xiàn)了具有里程碑意義的重大突破。接下來，則是需要通過‘產(chǎn)學研醫(yī)’的結(jié)合，加速成果轉(zhuǎn)化落地，將科學問題的突破轉(zhuǎn)換為能造福更多病人的治療手段。”復旦大學附屬華山醫(yī)院院長、神經(jīng)外科常務副主任毛穎強調(diào)。
目前，郁金泰團隊已申請了基于干預FAM171A2治療PD的國際專利，并計劃在接下來的幾年內(nèi)，集中力量全面、系統(tǒng)地開展尋找治療PD的小分子藥物、抗體以及基因治療手段的臨床前研發(fā)工作，并進一步將相關成果推向臨床試驗和臨床應用，進而建立全球首個能夠有效阻斷PD進展的創(chuàng)新性治療手段。
郁金泰表示：“這項研究最重要的意義在于，我們從‘0’到‘1’，發(fā)現(xiàn)了一個全新的蛋白靶點，距離臨床應用則還有很多工作需要完成，臨床前的概念驗證等環(huán)節(jié)同樣十分重要。”
與此同時，團隊也在進一步明確FAM171A2蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理功能，探索尋找路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮等其他α-突觸核蛋白疾病，以及阿爾茨海默病、額顳葉癡呆等其他神經(jīng)退行性疾病提供新治療靶點的可能性。
“我們未來的目標是深入研究靶向FAM171A2的策略，對標如PD-1治療癌癥等一系列‘諾貝爾獎’級的工作，力爭在治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中做出里程碑式的貢獻。”郁金泰期待，通過多方的共同努力，可以更好地應對PD等神經(jīng)退行性疾病的挑戰(zhàn)，為患者和家庭帶來更多的希望和幫助。
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adp3645
本文鏈接：我國學者發(fā)現(xiàn)可延緩帕金森病的原始創(chuàng)新靶點http://www.lensthegame.com/show-11-17651-0.html
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