如果異種移植在2024年只是“黎明破曉”，那么2025年或將“光耀大地”。
從美國食品藥品監督管理局（FDA）以創新性新藥（IND）方式批準聯合治療公司的UKidney異種腎移植臨床試驗申請，到《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）線上公布了世界首例基因編輯豬腎移植治療終末期腎病病例死因，再到美國第四例豬腎移植患者術后僅一周便出院的消息公布，短短不到一個月的時間，異種移植再次成為了國內外醫學界的熱點話題。
不可否認，異種移植已經從科學幻想走向臨床實踐。或許，終末期腎移植患者用上“豬腎”指日可待。
“這主要得益于基因編輯、免疫抑制等理論和技術的發展，異種移植臨床應用的可行性日益增強。盡管如此，異種移植的臨床應用目前仍處于初步探索階段。”中國科學院院士竇科峰在接受《醫學科學報》采訪時表示，要真正實現異種移植的臨床應用，仍需解決免疫排斥反應、生理兼容性問題、病原體跨物種傳播，以及倫理和法律等一系列關鍵問題。
有望彌補目前供體短缺
隨著人類預期壽命的不斷延長，慢性病和終末期器官衰竭病人的數量日益增多。
在美國，每天都有17人在等待器官移植時死去，而腎臟是最短缺的。根據器官獲取和移植網絡數據顯示，2023年大約有2.7萬個腎臟被移植，但有近8.9萬人在等待器官移植。
我國每年約有30萬患者需要器官移植，由于供體缺乏，每年僅有一萬左右的患者能夠進行器官移植手術。大多數患者依靠藥物和機器維持生命，甚至在等待中離世。
器官移植作為一種有效的治療手段，卻受限于供體器官的嚴重短缺。在此背景下，異種移植作為一種潛在的替代方案，展現出了彌補器官、組織和細胞供需缺口的巨大潛力。
異種移植是將動物源性的活細胞、組織、器官以移植、接種或注射的方式植入人體的過程。豬因其生理特性與人類相似，被認為是理想的供體動物。同時，基因工程為修飾豬器官提供了契機，大幅度提高了豬器官與人之間的免疫和生理相容性。
早在2021年10月19日，美國紐約大學朗格尼醫學中心移植外科教授Montgomery團隊宣布，他們成功將基因編輯后的豬腎移植給了一名腦死亡者。術后移植腎無超急性排異反應（HAR），產生尿液、肌酐水平下降，并正常“工作”了54個小時。
華中科技大學同濟醫院器官移植研究所教授、同濟醫院器官獲取組織首席顧問陳忠華接受《醫學科學報》采訪時表示，嚴格來說，這并不是一次真正意義上的臨床異種移植，只能說是一種介于動物實驗與臨床研究之間的“亞臨床試驗”。但這一特殊模型的建立和試驗研究是非人靈長類實驗與臨床研究之間必不可少的“橋梁”。
諸多業內人士也認為，此例手術在器官移植發展史上具有重大里程碑意義，為潛在的異種器官移植帶來希望，有望解決目前供體短缺的問題。
直至去年3月16日，美國麻省總醫院實施了世界首例真正意義上的豬腎移植手術。手術治療團隊向美國食品藥品監督管理局（FDA）提出申請，以“同情醫療”方式為終末期腎病患者里克（Rick Slayman）植入了一枚被基因編輯的豬腎。據悉，該豬腎經過69處基因編輯，包括刪除3個異種抗原、滅活豬內源性逆轉錄病毒并插入7個人類轉基因。
患者術后52天去世。《新英格蘭醫學雜志》公布其死亡原因為：患者有重度冠狀動脈疾病和心室瘢痕，但無明顯的異種移植物排斥反應，推測死因可能是室性心律失常。
“這無疑大大增加了開展異種移植的信心！”陳忠華表示，從現已實施的4例異種腎移植情況來看，近期內免疫抑制方案基本上有效，免疫排斥反應的風險基本可控，但因樣本量有限，后續仍需開展更為精準的研究。
不過，從現有實施的異種移植手術來看，主要集中在腎臟與心臟，鮮有肝臟。究其原因，竇科峰表示，肝臟具有極其復雜的功能和免疫原性。此前，他在空軍軍醫大學西京醫院主導了國際首例基因編輯豬-腦死亡患者異種原位全肝移植手術。
竇科峰表示，我國是“肝病大國”，肝移植的需求量遠超其他國家，亟待擴充肝移植供體。因此，探究異種肝移植的基礎理論、開展相關的亞臨床和臨床試驗，對于我國而言具有重大的現實意義。
直面免疫排斥反應問題
其實，不管是同種移植還是異種移植，都必須直面免疫排斥反應問題，異種移植尤甚。而這是移植成功的關鍵。
竇科峰表示，可能出現的免疫排斥反應主要包括抗體介導的HAR、急性體液異種移植排斥反應（AHXR）和細胞介導的急性細胞異種移植排斥反應（ACXR）。
不過，利用基因工程技術敲除αGal抗原在很大程度上解決了異種器官移植中的HAR問題。而后續發展的GGTAl/CMAH/β4GalNT2三基因敲除（TKO）策略已經在異種移植相關亞臨床、臨床試驗中被廣泛運用。
在世界上首例豬腎移植術后，即便是患者里克生前（術后第34天）的最后一次活檢，醫生也沒有發現抗體介導的排斥反應證據。
“這說明，經過基因改造和免疫抑制治療，異種腎可以在短期內為患者提供維持生命的基本功能。”陳忠華說。
盡管如此，現今的基因敲除策略仍存在一些問題。比如，雖然觸發初始補體激活的αGal、Neu5Gc和SDa抗原被敲除，補體系統仍可能通過其他途徑被激活，導致凝血病的發生；SLA基因被敲除雖然可降低人免疫球蛋白與豬細胞的結合，但卻可能誘發免疫反應和病毒傳播等。
“因此，異種移植學者仍需更深入地解析人和NHP基因組的差異，開發出最適用于人類的基因編輯策略。”竇科峰表示。
免疫抑制藥物的使用是抗HAR/AHXR的重要手段。美國馬薩諸塞州總醫院手術團隊為里克定制的免疫抑制方案，主要基于在非人靈長類動物中進行的臨床前研究，采用了包括抗胸腺細胞球蛋白（家兔）、利妥昔單抗、Fc修飾的抗CD154單克隆抗體、抗C5抗體、他克莫司、麥考酚酸和潑尼松在內的“7聯”免疫抑制方案。
鑒于目前在異種移植臨床前、亞臨床和臨床試驗中并沒有統一的免疫抑制方案，陳忠華指出，免疫抑制方案的精確制定是未來異種移植研究的重要方向。
此外，由于物種之間存在受體不相容性，實體器官的異種移植還將觸發ACXR。現有的方法有，可通過基因工程在豬細胞上表達抑制性配體以抑制異種移植中NK細胞反應，利用αCD8和αCD4單克隆抗體以消耗T細胞的誘導治療和利用CD40/CD154共刺激途徑阻滯劑的維持治療抑制ACXR，或聯合胸腺移植抑制ACXR。
解決生物適配性與跨物種感染問題
生理學差異是影響異種移植物存活的另一個主要障礙，物種間的生理學差異影響了凝血功能。目前，利用基因修飾技術在供體豬中表達hTBM已成為治療凝血病最重要的方法之一。竇科峰表示，未來的研究需要著眼于探索具有更高效力、更低副作用且能精準調控凝血系統的新型抗凝藥物，以更好地滿足異種移植臨床應用的需求。
此外，器官大小不匹配所導致的不良后果也引起了廣泛關注。比如，在紐約大學報道的2例心臟移植病例中，其中1例病人在術后24小時出現乳酸升高、血壓降低和心臟功能衰退的情況，究其原因是受體和供體心臟大小不匹配，進而造成移植物組織灌注不足。
“除了注意移植后的出血、凝血問題外，還應采取綜合療法來限制移植器官的生長和肥厚。”竇科峰說。
豬病原體的跨物種感染是異種移植后不可忽視的問題。其中，豬內源性逆轉錄病毒（PERV）是焦點。幾乎所有豬都攜帶這種病毒，然而其對人類的潛在致病性仍不清楚。
值得關注的是，世界首例豬腎移植主刀醫生之一、馬薩諸塞州總醫院萊戈雷塔臨床移植耐受中心主任Tatsuo Kawai團隊利用靶向核酸檢測和宏基因組測序對患者體內動物源性病原體進行了全面監測。在整個臨床病程中，沒有檢測到豬源性病原體。陳忠華指出，該團隊使用的豬由生物技術公司eGenesis研發，已用基因敲除方式使豬內源性逆轉錄病毒失活。
但這并不意味著異種移植沒有人畜共患病傳播的風險。特別是由于免疫抑制劑的使用，病毒可能重新被激活。
竇科峰認為，目前在監控跨物種感染方面可以做的工作主要是，對出現感染跡象的受者采取血培養、放射學和侵入性檢查，以及系統保存檢測樣本、實施嚴格感染控制等措施。今后，隨著臨床數據不斷涌現，感染監管和控制指南也將不斷更新。
突破生命的界限
值得關注的是，隨著近期異種移植的曝光度持續增加，公眾的接受度也逐漸上升。
在最近的一項研究結果中，我國公眾對異種腎移植的接受度達到了71.3%。而在482例腎移植等待者群體中，異種腎移植的接受度更是上升至87.6%。
另一項研究結果表明，當異種移植與同種移植的效果相同時，有42%~80%的病人能夠接受異種移植。
竇科峰指出，盡管如此，異種移植大規模應用于臨床之前還需要解決一系列倫理問題。首先是PERV等跨物種病毒傳播的風險，其不僅涉及接受者個人，還可能影響到更廣泛的人群，甚至在全球范圍內引發疫情。其次，為預防病毒傳播，還需長期監測受體及其密切接觸者，這與參與者的自主權和隱私權相沖突。
此外，異種移植還涉及對動物的利用和福利問題。具體而言，用于異種移植的動物需在嚴格管控的環境中生存，這極有可能對它們的自然行為及情感狀態產生負面影響。而且，異種移植技術的運用或許會進一步加劇現有的社會不平等狀況。尤其是在資源有限的情形下，如何公平地分配異種移植器官已然成為一項至關重要的倫理議題。
為了有效解決上述問題，竇科峰認為，有必要制定清晰明確的倫理指南和完善的法律框架。一方面能夠平衡公共健康需求與個人權利，另一方面可以確保用于異種移植的動物得到人道待遇，最大限度地減少它們所承受的痛苦和壓力。同時，還應建立公正合理的分配機制，以保障所有有需求的病人都能平等地獲得異種移植的機會。
“目前，每做一次異種移植都是在為后續異種移植進入臨床積累寶貴經驗。異種移植的進步是推動現代醫學進入全新時代的重要標志。”陳忠華表示，當前異種移植的發展狀況與50多年前同種移植剛剛開展時的狀況“大抵相同”。
每一次心跳，都是對生命的禮贊；每一次突破，都是對人類智慧的證明。陳忠華認為，在這場跨越物種的生命接力中，醫護人員以前所未有的勇氣和智慧，突破生命的界限。異種器官移植技術的發展，不僅關乎醫學進步，更體現了人類對生命的敬畏與守護。
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