2024年，免疫學(xué)研究在基礎(chǔ)和臨床領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，尤其在免疫治療、免疫代謝、神經(jīng)免疫以及免疫衰老等方向取得了重要突破。本文總結(jié)了2024年免疫學(xué)領(lǐng)域的最新研究成果。
黃波（左）、張華鋒（作者供圖）
1.免疫治療
免疫治療已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要突破之一。隨著對免疫系統(tǒng)細(xì)胞、分子機(jī)制以及腫瘤微環(huán)境的深入研究，免疫治療不僅在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮重大作用，也在其他疾病的治療中展現(xiàn)了巨大潛力。
免疫治療在臨床應(yīng)用方面持續(xù)取得突破，多個免疫療法相繼獲得批準(zhǔn)并展現(xiàn)了顯著療效。2024年2月，美國FDA加速批準(zhǔn)了Iovance Biotherapeutics的TIL療法Amtagvi（Lifileucel），用于治療PD-1/PD-L1單抗治療后進(jìn)展的晚期黑色素瘤。臨床研究顯示，該療法的客觀緩解率（ORR）達(dá)31.4%，疾病控制率高達(dá)77.8%。尤其在部分患者中，腫瘤完全消失，達(dá)到了完全緩解。
此外，Lifileucel在治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌方面也取得了重要進(jìn)展。Lifileucel臨床研究的2期試驗結(jié)果顯示，28例可評估療效的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者在接受Lifileucel治療后展現(xiàn)了良好的臨床反應(yīng)。所有患者在入組前接受過中位數(shù)為2次的全身治療（治療次數(shù)為1至6次，包括抗PD-1/PD-L1抗體治療）。研究結(jié)果顯示，Lifileucel治療的ORR為21.4%（6/28例），其中包括5例部分緩解（PR）和1例完全代謝緩解。79.2%的患者在治療后腫瘤負(fù)荷減輕，顯示出該療法在轉(zhuǎn)移性肺癌治療中的潛力。
同年8月，Adaptimmune公司開發(fā)的TCR-T細(xì)胞療法afamitresgene autoleucel獲得FDA加速批準(zhǔn)，成為全球首個獲批上市的TCR-T細(xì)胞療法，用于滑膜肉瘤治療，標(biāo)志著TCR-T療法在實體瘤領(lǐng)域取得了重要突破。
CAR-T細(xì)胞療法在實體腫瘤治療中的進(jìn)展同樣令人矚目。針對GD2的CAR-T細(xì)胞療法在實體腦瘤患者中展現(xiàn)出顯著療效，75%的患者腫瘤得到有效控制，并且神經(jīng)功能有所改善。在自身免疫性疾病的治療中，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的Georg Schett教授團(tuán)隊研究報道了15名患有嚴(yán)重自身免疫性疾病的患者（包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥和特發(fā)性炎性肌病患者）在接受CAR-T治療后顯著緩解，且在隨訪15個月內(nèi)，患者已停止使用所有免疫抑制劑和抗炎藥物。
在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，免疫逃逸機(jī)制的深入探索為免疫治療提供了新的靶點。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院許杰教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了首個CD3的配體CD3L1（或ITPRIPL1），并揭示了CD3L1在腫瘤免疫逃逸和睪丸免疫豁免中的關(guān)鍵作用。基于這一發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊開發(fā)了靶向CD3L1的特異性抗體，這種新型免疫檢查點抑制劑能夠激活T細(xì)胞并有效抑制腫瘤生長，具有良好的臨床應(yīng)用前景。
腫瘤微環(huán)境的生物力學(xué)特性對免疫細(xì)胞功能的調(diào)控也成為研究的重點。廈門大學(xué)周大旺教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Osr2作為一個生物力學(xué)檢查點，在腫瘤微環(huán)境中加劇了CD8+T細(xì)胞的耗竭。腫瘤細(xì)胞通過調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的力學(xué)特性，影響T細(xì)胞的機(jī)械感知和信號傳導(dǎo)，最終促進(jìn)T細(xì)胞耗竭，并抑制其抗腫瘤效應(yīng)。
以色列魏茨曼科學(xué)研究所的Rony Dahan團(tuán)隊通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，揭示了1型樹突狀細(xì)胞與T細(xì)胞之間的相互作用在免疫治療中的關(guān)鍵作用。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊開發(fā)了一種雙特異性抗體（BiCE），該抗體能夠促進(jìn)PD-1+ T細(xì)胞與cDC1s之間的物理相互作用，從而顯著增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)。
這些研究不僅推動了免疫治療的基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)展，也為新的治療方法提供了巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力。
2.免疫代謝
免疫代謝研究在2024年取得重大突破，為免疫細(xì)胞功能調(diào)控和新型免疫治療策略的開發(fā)提供了重要理論支持。特別是營養(yǎng)利用和代謝調(diào)節(jié)在T細(xì)胞功能與命運抉擇中的作用逐步被揭示，成為免疫學(xué)研究的前沿領(lǐng)域。
脂肪酸的代謝與T細(xì)胞發(fā)育及抗腫瘤功能密切相關(guān)。美國威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院Juan R Cubillos-Ruiz研究團(tuán)隊的研究揭示，TAGLN2的下調(diào)導(dǎo)致FABP5膜定位缺陷，進(jìn)而成為T細(xì)胞功能失調(diào)的原因之一，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過促進(jìn)XBP1s對TAGLN2-FABP5通路的抑制，降低T細(xì)胞的脂質(zhì)攝取率，從而引發(fā)T細(xì)胞線粒體代謝異常并導(dǎo)致其功能受損。這一發(fā)現(xiàn)為改善實體瘤的免疫治療提供了新的研究思路。
在腫瘤微環(huán)境中，乳酸累積被廣泛認(rèn)為是免疫細(xì)胞功能抑制的一個關(guān)鍵因素。蘇州大學(xué)周芳芳教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，丙氨酰tRNA合成酶（AARS1）充當(dāng)乳酸的“傳感器”，通過催化賴氨酸的乳酰化反應(yīng)生成乳酸-AMP復(fù)合物。這一復(fù)合物能夠促進(jìn)p53蛋白的乳酸化，從而抑制細(xì)胞周期的調(diào)控并刺激腫瘤的生長，為抗腫瘤治療策略的開發(fā)提供了新思路。我們團(tuán)隊的研究發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰通過將乳酸轉(zhuǎn)運至線粒體，激活腫瘤反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞，為其提供新的能量來源，逆轉(zhuǎn)乳酸堆積對T細(xì)胞功能的抑制，增強(qiáng)免疫反應(yīng)。
此外，我們團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)了效應(yīng)性T細(xì)胞的新型死亡方式。在快速增殖的T細(xì)胞中，線粒體通過分解谷氨酰胺來促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，并釋放氨。隨著氨的逐漸積累，它進(jìn)入溶酶體，導(dǎo)致溶酶體pH值升高，破壞溶酶體的功能。這種功能損傷使得細(xì)胞中的氨無法被有效清除，滯留在線粒體內(nèi)，最終引發(fā)線粒體的嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞死亡。這些研究成果不僅為理解T細(xì)胞代謝調(diào)控提供了新的視角，也為改善免疫治療策略提供了潛在的新方向。
前列腺素E2（PGE2）是腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因子。研究表明，PGE2通過抑制TIL中的IL-2信號通路，破壞IL-2-mTOR反應(yīng)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激及鐵死亡。PGE2還限制腫瘤內(nèi)TCF1+ CD8+ T細(xì)胞的增殖與效應(yīng)分化，促進(jìn)癌癥免疫逃逸。通過抑制PGE2在CD8+ T細(xì)胞上的PGE2受體EP2/EP4信號，能夠顯著改善T細(xì)胞擴(kuò)增與效應(yīng)分化，從而減輕腫瘤負(fù)擔(dān)。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所李貴登教授團(tuán)隊揭示了甘露糖代謝在T細(xì)胞干性分化中的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，甘露糖通過上調(diào)O-GlcNAc轉(zhuǎn)移酶（OGT）表達(dá)，促進(jìn)β-catenin的O-GlcNAc修飾，穩(wěn)定β-catenin，并增強(qiáng)TCF1的表達(dá)，從而顯著促進(jìn)小鼠及人類T細(xì)胞干性亞群的形成。此外，該團(tuán)隊還建立了一種新的體外長期擴(kuò)增T細(xì)胞的方法，用于甘露糖補(bǔ)充，不僅促進(jìn)T細(xì)胞的大規(guī)模擴(kuò)增，還有效維持其干性特征和抗腫瘤功能。補(bǔ)充甘露糖可顯著增強(qiáng)TCR/CAR-T細(xì)胞在荷瘤小鼠中的抗腫瘤功能，為提高T細(xì)胞免疫治療的持久性提供了新的研究方向。
3.神經(jīng)免疫
浙江大學(xué)/良渚實驗室侯宇博士與哈佛醫(yī)學(xué)院Vijay K. Kuchroo團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞上表達(dá)的神經(jīng)遞質(zhì)受體（RAMP-CRLR）能夠直接感知由神經(jīng)細(xì)胞分泌的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）。這一信號通路促進(jìn)T細(xì)胞在病毒感染中的免疫反應(yīng)，并高效分化為Th1細(xì)胞，有助于病毒的有效清除。該發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)-免疫調(diào)控提供了新的見解，并為免疫治療的發(fā)展提供了潛在的新思路。
西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究揭示了外周免疫系統(tǒng)改變與應(yīng)激相關(guān)疾病（如重度抑郁癥）的直接關(guān)聯(lián)。研究發(fā)現(xiàn)，慢性壓力通過激活天然免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致應(yīng)激易感（SUS）和應(yīng)激耐受（RES）小鼠中炎癥單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的增加。同時，研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶8在應(yīng)激相關(guān)神經(jīng)精神疾病，如重度抑郁障礙中起著關(guān)鍵作用，為理解外周免疫因子如何在應(yīng)激情境下影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和行為提供了新的視角。
哥倫比亞大學(xué)的Charles S. Zuker團(tuán)隊的研究描述了一個新的身體-大腦神經(jīng)回路，能夠?qū)⑸眢w炎癥信號傳遞至大腦。這一發(fā)現(xiàn)揭示了身體-大腦軸在調(diào)控固有免疫中的關(guān)鍵作用，特別是在免疫反應(yīng)的平衡中扮演的重要角色。開發(fā)針對這一神經(jīng)回路的藥物，可能有助于治療免疫系統(tǒng)失調(diào)相關(guān)的疾病，如自身免疫病、神經(jīng)退行性疾病、長期新冠和器官移植中的免疫排斥反應(yīng)等。
莫納什大學(xué)Mikael M. Martino團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)痛覺神經(jīng)元，特別是表達(dá)神經(jīng)肽降鈣素基因相關(guān)肽的神經(jīng)元，在愈合過程中起協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵作用，缺乏表達(dá)Nav1.8離子通道的特定類型的感覺神經(jīng)元，損傷后組織的修復(fù)過程會受到顯著影響。研究表明，CGRP感知神經(jīng)元通過調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能，促進(jìn)組織的修復(fù)和愈合。這一發(fā)現(xiàn)對理解神經(jīng)免疫在組織修復(fù)中的作用提供了新的見解。
4.免疫衰老
隨著年齡的增長，免疫系統(tǒng)逐漸衰退，導(dǎo)致人們更容易患上癌癥、病毒感染等疾病，同時對疫苗和癌癥免疫療法的反應(yīng)也變得越來越差。免疫衰老已成為近年來研究的熱點之一。
杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院Stuart A. Cook研究團(tuán)隊的研究表明，隨著小鼠年齡的增加，細(xì)胞因子IL-11在多個細(xì)胞類型和組織中的表達(dá)上調(diào)，并通過調(diào)節(jié)ERK-AMPK-mTORC1信號通路影響衰老病理。抑制IL-11信號通路能顯著改善老年小鼠的健康壽命，延緩衰老過程。
北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所邱義福教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)IL-4-STAT6信號通路在保護(hù)巨噬細(xì)胞免受衰老影響、延緩機(jī)體衰老中起著關(guān)鍵作用。研究指出，2型細(xì)胞因子信號的缺失加速了免疫衰老，而IL-4的活化則有助于維持免疫功能的穩(wěn)定，從而延緩衰老過程。
西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Miriam Merad團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，衰老的免疫系統(tǒng)可能引發(fā)有害的炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。研究表明，老年小鼠肺部腫瘤中積累了更多髓系祖細(xì)胞樣細(xì)胞，這些細(xì)胞是IL-1α的主要來源，推動了髓系免疫反應(yīng)的增強(qiáng)。通過阻斷IL-1α/IL-1β炎癥通路，能夠逆轉(zhuǎn)衰老免疫系統(tǒng)的促癌效應(yīng)。該研究揭示了衰老免疫系統(tǒng)引發(fā)的慢性炎癥可能是癌癥發(fā)展的關(guān)鍵因素。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊已啟動臨床試驗，探討使用IL-1R1拮抗劑靶向衰老免疫系統(tǒng)是否能夠有效抑制癌癥進(jìn)展。
美國波士頓兒童醫(yī)院Jonathan C. Kagan團(tuán)隊的研究發(fā)現(xiàn)，樹突狀細(xì)胞（DC）超激活劑能夠通過增強(qiáng)CD4+T細(xì)胞的功能，顯著提高老年小鼠的抗腫瘤免疫能力，為改善老年群體的抗腫瘤免疫反應(yīng)提供了新的潛在治療策略。
綜上所述，2024年免疫學(xué)研究在基礎(chǔ)研究與臨床研究領(lǐng)域均取得了顯著進(jìn)展，尤其是在免疫治療、免疫代謝、神經(jīng)免疫以及免疫衰老等前沿領(lǐng)域的突破，推動了免疫學(xué)發(fā)展的新階段。這些研究成果為生物靶向藥物的研發(fā)奠定了堅實的理論基礎(chǔ)，精準(zhǔn)干預(yù)免疫反應(yīng)失調(diào)的策略日益豐富，免疫治療在多種免疫相關(guān)疾病中的臨床應(yīng)用也取得了積極成效。這些進(jìn)展不僅深化了人們對免疫系統(tǒng)功能與疾病機(jī)制的理解，也大力推動了免疫相關(guān)疾病研究的不斷創(chuàng)新和發(fā)展。
（作者黃波系中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所教授、張華鋒系華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授）
本文鏈接：黃波、張華鋒：2024年免疫學(xué)領(lǐng)域哪些研究值得關(guān)注？http://www.lensthegame.com/show-11-17104-0.html
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