近日，上海交通大學生命科學技術學院倪俊團隊通過揭示多酶空間鄰近性和效率的“密碼”，解決了50多年以來多酶組裝無標準的難題，開發(fā)了首個人工多酶復合體的理性設計工具。相關成果發(fā)表于《細胞》。
使用iMARS對多酶結(jié)構進行合理優(yōu)化
生物催化在細胞代謝和生物制造中扮演重要角色，多酶級聯(lián)催化被廣泛應用于醫(yī)藥、食品和工業(yè)等領域。科學家通過融合酶、蛋白支架和核酸支架等多種組裝策略來構建人工多酶復合體，從而提高級聯(lián)反應的催化效率。然而，人工多酶組裝只能依賴于實驗試錯，還沒有相應的理性設計工具，限制了其應用。
研究團隊通過高通量測試及空間結(jié)構預測解析了人工多酶復合體的空間構效關系，發(fā)現(xiàn)融合酶的空間距離和通道角度是影響催化效率的關鍵因素。基于此，研究團隊開發(fā)了人工多酶復合體理性設計工具iMARS，內(nèi)置包含上千種不同性質(zhì)linker的數(shù)據(jù)庫，通過ParaFold進行高通量蛋白質(zhì)結(jié)構預測，并基于分子對接和CAVER等工具進行計算和DO Score打分篩選，實現(xiàn)從氨基酸序列到人工多酶復合體相對活性的快速預測。
研究團隊在白藜蘆醇、香蘭素和麥角硫因等化合物的生物合成以及PET塑料的生物降解中探究了iMARS方法在不同應用場景中的設計能力。其中，設計的最佳融合酶相較游離酶使得工程大腸桿菌白藜蘆醇的產(chǎn)量提升了45.1倍，并在釀酒酵母和光合微生物藍藻中也進行應用，表明iMARS作為分子水平的設計工具可廣泛適用于不同宿主細胞。在PET塑料的體外生物降解實驗中，掃描電子顯微鏡（SEM）觀察到設計的融合酶對PET薄膜的降解侵蝕痕跡更加顯著。在麥角硫因合成的分批補料發(fā)酵過程中，包含優(yōu)化設計融合酶的工程菌株的生產(chǎn)效率達到最高水平，展現(xiàn)了iMARS在生物制造工業(yè)化中的潛力。目前，iMARS可在線使用（http://www.imars-lumybio.com/）。
該研究開發(fā)的iMARS工具是首個人工多酶復合體的理性設計工具，標志著多酶組裝從依賴實驗試錯法邁向理性設計，將推動合成生物學和生物制造的快速發(fā)展，對醫(yī)藥、食品和工業(yè)等領域具有重要意義。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.029
本文鏈接：科學家開發(fā)首個人工多酶復合體的理性設計工具http://www.lensthegame.com/show-11-16795-0.html
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