近日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月團(tuán)隊(duì)開發(fā)出基于生成式AI的蛋白-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法SurfDock。這一方法利用蛋白質(zhì)表面信息構(gòu)建幾何擴(kuò)散神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，高精度自動(dòng)生成配體結(jié)合構(gòu)象，并應(yīng)用于基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選。相關(guān)研究成果以SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction為題，在線發(fā)表在《自然-方法》（Nature Methods）上。
研究蛋白-配體相互作用是分子生物學(xué)和生物化學(xué)的基礎(chǔ)。從酶催化到信號(hào)傳導(dǎo)，這些相互作用構(gòu)成了眾多細(xì)胞過程的核心。研究蛋白-配體相互作用對(duì)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)至關(guān)重要，科研人員可據(jù)此發(fā)現(xiàn)或設(shè)計(jì)與特定蛋白質(zhì)結(jié)合的配體。科學(xué)家利用AI技術(shù)能夠更精準(zhǔn)地剖析蛋白-配體相互作用，加速藥物發(fā)現(xiàn)進(jìn)程。
該研究提出了新型基于蛋白表面的幾何擴(kuò)散網(wǎng)絡(luò)，用于生成精準(zhǔn)可靠的蛋白-配體復(fù)合物構(gòu)象。這一模型將多種蛋白質(zhì)信息如表面特征、殘基結(jié)構(gòu)特征和預(yù)訓(xùn)練序列特征整合到表面節(jié)點(diǎn)的表示中，配備SurfScore內(nèi)部評(píng)分模塊，通過對(duì)蛋白-配體復(fù)合物的訓(xùn)練來評(píng)估構(gòu)象的置信度。同時(shí)，SurfDock整合了可選的基于力場(chǎng)的優(yōu)化步驟，進(jìn)一步提升了性能。這些設(shè)計(jì)使得SurfDock在多個(gè)基準(zhǔn)測(cè)試中展現(xiàn)出優(yōu)異的對(duì)接能力，其生成構(gòu)象的合理性超越現(xiàn)有的深度學(xué)習(xí)方法。
SurfDock能夠適應(yīng)新的蛋白質(zhì)、口袋和空結(jié)構(gòu)，在處理高度柔性的配體時(shí)表現(xiàn)出色。在實(shí)際應(yīng)用中，研究通過針對(duì)ALDH1B1的篩選實(shí)驗(yàn)證實(shí)了SurfDock的實(shí)用價(jià)值，快速篩選出7個(gè)具有新骨架的先導(dǎo)分子。
研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)會(huì)員項(xiàng)目等的支持。
論文鏈接
SurfDock架構(gòu)圖
本文鏈接：科學(xué)家開發(fā)出基于生成式AI的蛋白-配體復(fù)合物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方法http://www.lensthegame.com/show-12-465-0.html
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