當地時間2024年2月16日，美國生物技術公司Iovance Biotherapeutics（IOVA.US）宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已加速批準Lifileucel（商品名：AMTAGVI）上市，用于治療接受過抗PD-1/PD-L1治療后病情仍進展的晚期黑色素瘤患者。它是全球首款獲FDA批準上市的腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TIL）療法，也是全球首個獲批用于實體腫瘤治療的T細胞療法。
TIL是一種從腫瘤患者自身病灶中找解藥的T細胞免疫療法。2月18日，國家杰青、復旦大學附屬腫瘤醫院大內科主任王紅霞教授在接受澎湃科技采訪時解釋：“免疫系統動員免疫細胞進入腫瘤組織，跟腫瘤細胞匯合并殺傷它們。但在腫瘤發生和發展過程中，免疫細胞和腫瘤細胞間會發生交互作用，免疫細胞會被腫瘤細胞逐漸改造。此時免疫細胞雖然進入了腫瘤組織，但功能失調。TIL療法提取腫瘤組織中的免疫細胞，在體外擴增、激活，恢復其殺傷腫瘤功能，然后回輸到患者體內，使其正常發揮殺傷腫瘤效果?！?span style="display:none">fQm流量資訊——探索最新科技、每天知道多一點LLSUM.COM
2月20日，上海君賽生物科技有限公司（以下簡稱“君賽生物”）創始人、首席執行官兼首席技術官金華君博士向澎湃科技表示：“晚期實體腫瘤治療難度高，存在巨大的未被滿足的臨床需求。和CAR-T細胞治療血液腫瘤一樣，TIL細胞治療實體瘤單次給藥，長期有效，給部分晚期患者帶來治愈性希望，部分患者能實現長期帶瘤生存，改變實體瘤治療的傳統用藥模式?！?span style="display:none">fQm流量資訊——探索最新科技、每天知道多一點LLSUM.COM
Lifileucel歷經36年才成功上市，審批之路幾經波折。金華君說：“TIL療法沒有固定靶點，打破藥物開發強調靶點的傳統思維，對監管部門的藥物審批構成嚴峻挑戰。此次成功獲批證明個性化的TIL療法的藥物監管與審批之路已被打通與認可，將有力鼓舞國內TIL細胞藥物開發的信心，大大促進國內TIL產業的快速發展?！?span style="display:none">fQm流量資訊——探索最新科技、每天知道多一點LLSUM.COM
為晚期黑素色瘤治療提供新選擇
黑色素瘤是由黑色素細胞惡變形成的惡性腫瘤，可以發生于全身皮膚，也可以發生于眼、耳、消化道、軟腦膜、口腔及外陰黏膜部位。中國人群中常見發病部位為肢端，即手掌、足底等部位。約60%的黑色素瘤一出現即為惡性腫瘤。
據復旦大學附屬腫瘤醫院黑色素瘤中心在2022年11月18日發表的一篇文章，大部分早期黑色素瘤可以通過手術治愈，其系統性藥物治療主要包括靶向治療、免疫治療和傳統的細胞毒藥物化療三大類，治療手段還包括放射治療等。很多晚期黑色素瘤患者因耐藥等問題而面臨無藥可救的困境。
Lifileucel針對的正是這類人群。據Iovance公告，此次加速批準是基于一項2期臨床試驗結果，入組患者均為已接受過PD-1等免疫治療但病情仍進展的晚期黑色素瘤患者。該研究共分為4個隊列，不同隊列患者以不同方式接受TIL治療。
主要療效分析集來自隊列4的73名患者，他們在批準的生產工廠接受了推薦劑量的Lifileucel，31.5%的患者達到客觀緩解（腫瘤縮小30%及以上），其中有3人完全緩解，20人部分緩解；43.5%的緩解持續時間大于12個月。
來自隊列4和隊列2的153名患者的匯總分析顯示：31.4%的患者達到客觀緩解，其中有8人完全緩解，40人部分緩解；54.2%的緩解持續時間大于12個月。
“31.5%的數據看似平淡無奇。但對于PD-1抗體耐藥的晚期惡性黑色素瘤患者，已實屬不易，是巨大進步。”金華君向澎湃科技表示，“據Iovance公司在2023年SITC大會（癌癥免疫療法協會）公布的數據，140個晚期黑色素瘤患者中，111人實現腫瘤縮小，即TIL療法使79.3%的患者的腫瘤有不同程度縮小，且治療后效果持續時間長。入組的153例患者是貨真價實的晚期黑色素瘤患者，72例已發生肝和/或腦轉移，109例（71.2%）的轉移超過3處，且患者中位病灶大小達101mm，中位治療線數為3，包括靶向、免疫、化療等?！?span style="display:none">fQm流量資訊——探索最新科技、每天知道多一點LLSUM.COM
他認為，Lifileucel在完成2期臨床試驗后就成功獲批上市，且2期臨床試驗僅采用單臂臨床試驗設計，沒有設置對照組，核心原因在于該適應證迫切的臨床需求與該產品優異的臨床數據。據統計，美國每年約有8000人死于黑色素瘤，但此前FDA沒有批準的治療方案。
“TIL細胞已有很長的歷史，但技術上存在如何擴增提取出來的細胞數量并保證其活性的局限，一直沒有在臨床上廣泛應用。臨床上看到了成功的案例，但缺乏大樣本的臨床研究證明這種模式的有效性?！蓖跫t霞說，“此次支持Lifileucel獲批的臨床證據是一項相對系統性、具有前瞻性的隊列研究，數據相當不錯，至少在一部分患者身上看到了臨床有效性。另一方面，入組的患者都是已經接受過一線以上全身治療的晚期黑色素瘤患者，TIL能夠對其產生臨床控制的效果，為他們提供了一種新的治療方案，可能也是支持其獲批的重要原因?！?span style="display:none">fQm流量資訊——探索最新科技、每天知道多一點LLSUM.COM
“以后還可以做進一步的大樣本臨床研究，例如是否可以把TIL療法和現有的免疫治療、靶向治療等聯用，進一步提高療效?！彼f。
Iovance正有此計劃，已就Lifileucel的3期注冊試驗設計方案與FDA達成一致，該試驗將Lifileucel與K藥（帕博利珠單抗，中文商品名“可瑞達”，英文名Keytruda）聯合用于一線晚期黑色素瘤，或將決定Lifileucel是否能全面獲批。
安全性高，但一針370萬元
近年來，國內外研發熱度較高的免疫細胞療法包括CAR-T、CAR-NK、TCR-T和TIL。金華君介紹，與CAR-T、TCR-T等細胞療法相比，TIL療法具有實體瘤治療優勢。TIL細胞是一群源自腫瘤組織的淋巴細胞群體，其中蘊含高比例的腫瘤特異性T細胞，天然具有識別與殺傷腫瘤細胞的能力，且與人工基因改造的CAR-T、TCR-T細胞不同，TIL細胞的識別與殺傷更加溫和，幾乎沒有細胞因子風暴等嚴重免疫不良反應風險。
此外，TIL細胞識別靶點廣，它可以識別不同的腫瘤抗原，覆蓋高度異質性的實體瘤細胞群體，而CAR-T、TCR-T通常只能識別某一腫瘤抗原，殺傷該抗原陽性的腫瘤細胞；相比來源于外周血的CAR-T、TCR-T，來源于腫瘤組織的TIL細胞快速定位到腫瘤組織并在腫瘤內部“定居”的能力（專業術語為“歸巢能力”）更強；此外，TIL細胞中富含經腫瘤抗原致敏的記憶T細胞，可在體內更長久的發揮抗腫瘤作用。
金華君認為，TIL在實體瘤領域前景廣闊，“除黑色素瘤外，TIL療法已經在多種類型實體瘤上展現良好的臨床療效，包括肺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、頭頸部鱗癌、乳腺癌、膽管細胞癌等。”
但Lifileucel在臨床應用的過程中并非完全沒有安全風險。據金華君介紹，在接受Lifileucel治療前，患者需接受高強度的非清髓性清淋預處理，為隨后輸注TIL細胞創造更優的環境；細胞輸注后，患者還需反復注射大劑量IL-2（白介素-2），直至患者不可耐受，以維持TIL細胞的體內增殖。
“這些額外措施可能帶來嚴重的不良反應，嚴重者可致死。因此FDA在Lifileucel的商品標簽上添加黑框警告，提示不良反應。”金華君說，“開發替代策略，降低預處理強度、減少甚至省略IL-2注射，已成為提高TIL療法臨床安全性，擴大適用人群范圍的重要研究方向。”
Lifileucel定價51.5萬美元（折合人民幣約370萬元），高于目前已上市的所有CAR-T細胞療法，對大部分患者來說不可負擔。金華君告訴澎湃科技，其昂貴的價格主要源于生產成本高昂、技術難度高，“TIL是一種高度個性化的細胞療法，每個患者的TIL細胞需要單獨制備，單獨進行質量控制，相當于給每個患者安排一條獨立‘生產線’，其中涉及復雜的生產工藝流程，必須有高標準的凈化生產車間儀器設備與物料，以及專業的技術人才等。滿足臨床需求的TIL細胞數量龐大，且其生產過程還額外需要數量龐大、多人份、來自不同健康人供體的外周血單個核細胞作為滋養細胞，故價格不菲?！?span style="display:none">fQm流量資訊——探索最新科技、每天知道多一點LLSUM.COM
按照藥品生產質量管理規范（GMP）生產TIL產品技術難度高?！靶枋褂脴藴实闹苽淞鞒?，從千差萬別的生產原料（患者新鮮腫瘤組織）中，培養出符合統一放行標準的TIL細胞；腫瘤組織成分復雜，要從中準確選出具有抗腫瘤作用的TIL細胞克隆，盡可能淘汰沒有腫瘤識別能力的細胞克隆，剔除起反向作用的免疫細胞與腫瘤細胞?！苯鹑A君介紹。
對于370萬元的天價，王紅霞表示：“這是美國生物技術公司的產品，中國要通過自己的研究，做出中國患者買得起的藥物?！?span style="display:none">fQm流量資訊——探索最新科技、每天知道多一點LLSUM.COM
國內TIL療法進展
據不完全統計，國內已有10余家企業布局TIL療法，包括君賽生物、沙礫生物、智瓴生物、天科雅、藍馬生物、百吉生物、華賽伯曼等。截至目前，國內已有9款TIL細胞療法獲批臨床。金華君介紹，國內首款TIL療法預計最快于2026年獲批上市。
在金華君來看，國內TIL藥企在制備工藝、臨床方案、基因修飾策略等方面做了大量積極探索，以提升TIL療法的安全性、有效性與可及性，尤其是針對Iovance尚未突破的腫瘤類型。
百吉生物、華賽伯曼等多家公司嘗試降低預處理強度與IL-2注射劑量。君賽生物已成功研制全球首款無需清淋、無需IL-2注射的TIL細胞療法GC101，采用獨特的TIL細胞體外制備工藝，增強TIL細胞的活性與體內適應能力。在細胞回輸前，只需低強度的化療預處理；細胞回輸后，無需注射任何劑量的IL-2，患者可在普通病房里接受治療。
為降低成本，國內TIL公司采用多種技術路線調整體外制備工藝，包括省略滋養細胞、縮短TIL細胞的培養時間等?！罢{整后的生產工藝能否獲得足夠多的腫瘤特異性T細胞，保證臨床療效，尚需更多臨床數據驗證?！苯鹑A君說。
臨床方案優化也是一種重要途徑。金華君舉例，除51.5萬美元藥品費用之外，Lifileucel需額外的IL-2藥品注射，預計每人3-5萬美元；3周左右的ICU住院護理費，人均約35-40萬美元，“經過一系列優化，國內TIL療法可將成本降低約90%。”
為提高TIL療法對其它瘤種的臨床療效，國內一些企業正積極布局下一代基因修飾TIL。例如，沙礫生物已布局表達膜結合細胞因子的基因編輯型TIL產品，臨床前研究表明其療效明顯優于未經基因編輯的天然TIL細胞。君賽生物全球首創非病毒載體基因修飾TIL，使TIL細胞穩定表達膜結合型、可自發聚集的細胞因子，大幅提高TIL細胞的體內存續能力與重塑腫瘤微環境能力，已在多線治療失敗的卵巢癌、宮頸癌等患者上看到優異的臨床療效。同時，非病毒載體系統可大幅降低常規病毒載體的高昂費用。
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