生而為人，難免“認慫”。生性好斗的鼠鼠也是同樣。但無論是人類還是小鼠，“認慫”時腦袋里到底發生了什么樣的變化，卻一直是個未解之謎。
1月25日，來自美國紐約大學朗格健康中心神經科學與生理學系的華人女教授林大宇，攜手實驗室博士后研究員Takuya Osakada等人在Nature上發表了一項最新成果——他們終于弄明白了小鼠遭受欺負后“認慫”的腦回路！
“這真是太有趣了！”每每講起實驗細節，林大宇都激動得眼睛發亮。這位華人女科學家研究動物行為已經快23年了。盡管如此，本篇論文依然稱得上是她職業生涯中“最滿意”的作品之一。
林大宇（右）和最新發表的論文
講一個完整的故事
林大宇毫不掩飾對這項研究的偏愛，“完整”是原因之一。
被同類“霸凌”后主動躲避的“認慫”行為在動物界是很普遍的，特別是哺乳類動物。上至人類，下至小鼠，很多動物都會表現出快速學習后的“認慫”反應。然而，對于導致“認慫”行為快速發生的內部機制，科學界一直沒有結論。
事實上，攻擊也好，躲避也好，動物所有的行為都是由大腦來發號施令的。行為發生異常，意味著大腦中也一定產生了某種變化。這便是林大宇他們的研究出發點。
為了更好地觀察小鼠的“認慫”動作，他們做了幾個巧妙的構思，來確保兩鼠之間“霸凌”行為的發生。
小鼠是一種領地意識很強的動物，每當有外來者入侵，“原住民”都會本能地攻擊對方。基于此，研究團隊設計了體重相差40%左右的“霸凌”組合——確保體量小的那只一定會被體量大的成功欺負，且能分出明顯勝負。
打斗發生前后，被欺負的小鼠表現大有不同。起初，它還會向體形較大的“原住民”表示友好，但一旦被對方“霸凌”后，小鼠就會作出明顯的躲避動作，縮在籠子的其他角落，不再試圖和對方“貼貼”。
它的腦袋里一定發生了某種變化！那么，究竟是哪一個腦區呢？
其實，在小鼠的攻擊行為發生時，大腦內會有很多區域被激活。但實驗室的主要研究方向是動物的下丘腦，林大宇就先將焦點放在了這里。她發現，小鼠下丘腦中有一個獨特的區域，在被攻擊后的激活程度特別高，可以稱得上是小鼠“認慫”的腦內開關。
她將這片“開關”區域稱為“aVMHvl”，并持續觀察這里究竟發生了什么，能令小鼠在快速“認慫”后又“記仇”長達幾周時間，遲遲不敢靠近曾欺負過自己的那只“惡霸”。
“the c-Fos expression pattern after defeat in the area”
終于，在借助光遺傳學、基因編輯等手段控制變量后，研究團隊有了一個關鍵發現：催產素是小鼠“認慫”的一個核心因子。
他們觀察到，當兩只小鼠第一次相遇時，對手的氣味信息不足以激活aVMHvl細胞以促使撤退。然而，一旦打斗開始，被攻擊的疼痛會觸發“擁抱荷爾蒙”釋放出大量催產素，這些催產素會與aVMHvl細胞上的受體迅速結合發出危險信號，從而引導小鼠作出撤退、躲避等“認慫”舉動。
催產素將“惡霸”的氣味與大腦中的疼痛信號聯系起來。等下次“惡霸”靠近時，僅憑其氣味，被欺負過的老鼠就會自行遠離。也就是說，是催產素幫助小鼠打通了“認慫”的腦回路，讓它學會了下意識躲避。
而且，這種“打通”是永久性的。從今往后，小鼠再嗅到“惡霸”的氣味，都會條件反射般“認慫”——躲避或逃離。
為了進一步研究aVMHvl在小鼠社交回避中的作用，林大宇他們還設計實驗，阻止aVMHvl細胞上的受體與催產素結合。實驗結果表明，催產素受體受阻的小鼠竟然沒有做出從攻擊者那里撤退的行為；與此同時，當他們改為人工激活aVMHvl細胞時，小鼠即使沒有輸掉戰斗，也會保持獨處。
至此，小鼠“認慫”的故事才算講述完整。為了這項研究，林大宇及3位“第一作者”投入了近5年時間，觀察了五六百只小鼠。
“從一個完全的行為學現象，追蹤到具體是哪一部分細胞，最后能夠把神經機理講清楚，說明它到底是一個什么樣的變化，以及為什么會產生這個變化，我們算是把這個故事給講完整了。這是我比較滿意的地方。”林大宇笑著說。
一個直覺，力挽狂瀾
做研究最怕走彎路。特別是在正反饋較慢、實驗周期較長的生物學領域，一旦方向錯了，基本就等于“徒勞”。
事實上，林大宇團隊的這項研究也經歷過一年的“曲折”。他們最初定下的方向與現在的截然不同，本來是想研究“催產素與雌性小鼠攻擊行為之間的關系”。
靈感也是出自一種普遍現象。“雌性小鼠平時非常溫順。但是當它變成母親之后，因為要保護幼崽，就會變得非常有攻擊性，這正好是它體內催產素大量分泌的時候。因此，最開始我們是想研究催產素、aVMHvl區域和雌性小鼠攻擊行為之間的關系。”
林大宇和Takuya Osakada等人為此投入了一年時間。經過無數次實驗后，他們發現二者之間并無關聯。研究一度陷入僵局。
從博士后階段開始，林大宇就一直聚焦于動物的攻擊行為。但與此同時，她也曾關注過“被攻擊”行為，特別是觀察過被攻擊后小鼠腦區的激活情況。
發生在小鼠下丘腦aVMHvl區域的異常畫面一直停留在林大宇腦中。像有種“第六感”似的，她提出建議，引導大家將目光投向“被攻擊”的那只小鼠。果然，催產素雖與攻擊行為無關，卻和“被攻擊”前后的行為大有關聯。
和被打通腦回路的小鼠一樣，這項研究的閥門也被林大宇的一個直覺打通了。
再回憶起這段經歷，林大宇自己也覺得不可思議。“有時候我也在想，人腦有一個非常強大的功能叫‘回憶’。當你接收的信息越來越多、受過更多的訓練，大腦就更有可能把不同的點串聯起來，迸發出某種直覺，再變成一個假設。”
而正確的直覺，一定來自經年累月的扎實積累。這篇論文是林大宇實驗室成立13年來的第二篇Nature。作為實驗室的負責人，她從不希望學生為求發文數量，把研究的步子邁得太大。“頂刊與否不是我最在意的，我更看重這項研究本身夠不夠靠譜。”她說。
思路是天馬行空的，但動作一定是貼著地面的“實”。“實事求是”是林大宇判斷研究質量的核心標準。把一個科學故事講得天花亂墜并不是她的目標，她更喜歡那些完整、細致，能經得起時間考驗的研究。
“比方說我研究小鼠的催產素，有人會說成研究小鼠的‘信任’問題。也許這么說會讓大眾覺得更親切，研究也顯得更有意義。但我實在沒辦法研究這些東西，只能說通過小鼠的一個行為表象來引證到一些內在解釋。”林大宇笑道。
也許是因為內心深處始終有個“標桿”，林大宇對自己所做研究的要求非常高。那座“標桿”正是她在美國杜克大學讀博時的導師、美國著名神經生物學家Lawrence C. Katz。Lawrence也是林大宇學術之路上對她影響最大的一位前輩。
只可惜，Lawrence在林大宇博士畢業后一個月便因皮膚癌逝世了，享年48歲。“直到現在我還非常懷念他。”提起導師，林大宇的聲音微微顫抖。
林大宇至今還記得Lawrence帶給她的無數個“震撼”瞬間。Lawrence本人是位非常聰明、思維天馬行空的學者，動手能力也非常出色。
“我記得讀博時，大概十七八年前了，有一天他突然說我們買一臺3D打印機來研究研究。那個時候都沒多少人聽說過3D打印，我就覺得他真的是一個特別前衛的人。”
Lawrence充滿童趣、極富創造力的研究風格一直是林大宇往后用來自省的一個“坐標系”。
“我總覺得他現在要是還在世，看到神經生物學發展成這樣，一定會非常高興。有時候去看我自己做的一些實驗，總覺得還不夠好、不夠有創意，我經常想如果是他來做，會做得更漂亮。”
林大宇說，Lawrence對科學的態度深深影響了自己。她也一直在以Lawrence的標準來自我要求——充分享受科學，而不是僅僅將它當成一份工作。
work with，不是work for
在林大宇實驗室的主頁上，可以看到很多“慶祝帖”。有慶祝學生順利“出站”的，有慶祝他們找到一份好工作的，還有慶祝組內成員“終成眷屬”的。
發布在實驗室網站的婚訊
聊起這對結緣于實驗室的年輕夫婦，林大宇的臉上涌出笑容：“很正常的事情呀。”作為實驗室的“老板”，她最常對學生說的一句話是：“你是work with me，不是work for me。我們是要一起解決一個問題的。”
林大宇是上海人，2001年本科畢業于復旦大學。故鄉在這位女科學家身上留下了獨特的印記。像上海給人的感覺一樣，林大宇也希望在自己的實驗室中營造一種“小而美”的研究氛圍，令身處其中的每一個年輕人都能充分體會到做學術的純粹快樂。
林大宇實驗室的合影
一路走來，她一直是那種非常具備“主體意識”的研究者，對自己的職業生涯有著很強的內動力。因此，她尤其喜歡主動性強的學生。
在她看來，神經生物學研究其實并不難。“只要你是一個智力正常的人，加上10分的興趣、12分的努力，以及一些融會貫通的能力就可以做得不錯。”
真正的區別在于持續探索的好奇心和不斷學習的主動性。神經生物學與其他臻于成熟的領域不同，“到處是藍海，到處是題目”，這就要求年輕人要不斷突破已有邊界，學會應用來自不同學科的工具手段及技術方法，把自己的研究故事寫漂亮、寫完整。
這也印證了林大宇對“跨學科”的獨特理解：
“學科不需要‘跨’。如果我們要達到一個目的，不管它是什么樣的手段、在哪個實驗室，只要是這個世界上有的，我們就要去把它找出來，用在自己的研究上。‘跨’的是工具，‘學科’早就無處不在了。”
論文DOI：10.1038/s41586-023-06958-w
*本文圖片均為受訪者提供
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