被誤診三四次，誤用過消炎藥、激素藥，還差一點(diǎn)兒就要做化療……回憶自己被確診邊緣區(qū)淋巴瘤的經(jīng)歷，李萍萍（化名）內(nèi)心依然十分復(fù)雜。“我們也不能完全怪醫(yī)生，因?yàn)橛行┘膊〉陌l(fā)現(xiàn)和診斷確實(shí)面臨諸多挑戰(zhàn)。所以，我愿意站出來，向更多的人科普這種疾病。”
李萍萍是一位地方電臺(tái)的主持人。2022年的一天，她在化妝時(shí)發(fā)現(xiàn)眼睛有一層淡黃色的膜。“剛開始，并未在意，以為是休息不好。但后續(xù)經(jīng)過調(diào)整，淡黃色的膜并未消退。我就來到了當(dāng)?shù)氐尼t(yī)院眼科就診，醫(yī)生認(rèn)為是慢性結(jié)膜炎，讓我堅(jiān)持滴眼藥水。”
就這樣，李萍萍堅(jiān)持2年滴眼藥水，期間還調(diào)整了幾款，但那層淡黃色的膜依然“堅(jiān)挺”。
直到2024年初，在一次常規(guī)查體中，她的血小板計(jì)數(shù)達(dá)到600×10^9/L，明顯高于正常范圍。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院最初懷疑她可能是慢性髓系白血病。但經(jīng)過一系列檢查最后被排除。
“我開始還一陣竊喜，沒想到8月份的活檢報(bào)告就直接把我‘按’到了邊緣區(qū)淋巴瘤。”在很長一段時(shí)間，李萍萍的思緒都被迷茫與無助、困惑與不解占據(jù)。
20%患者首診未明確診斷
其實(shí)，現(xiàn)實(shí)中有很多李萍萍這樣被誤診的邊緣區(qū)淋巴瘤患者。
邊緣區(qū)淋巴瘤是常見的惰性淋巴瘤，約占非霍奇金淋巴瘤病例的9.4%，它通常發(fā)生在淋巴結(jié)邊緣或附近組織，主要包括黏膜相關(guān)組織淋巴瘤（MALT）/結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤（EMZL）、脾臟邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）和淋巴結(jié)邊緣區(qū)淋巴瘤（NMZL）等。
去年，由中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤專家委員會(huì)聯(lián)合全國淋巴瘤專家發(fā)起的《中國邊緣區(qū)淋巴瘤患者生存現(xiàn)狀和臨床診療白皮書》（以下簡稱“白皮書”）顯示，約有62%的邊緣區(qū)淋巴瘤患者在首診時(shí)未能獲得明確診斷，且與發(fā)病部位存在相關(guān)性。
黃慧強(qiáng)教授（受訪者供圖）
“甚至在一些綜合類的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，都沒有血液科或淋巴瘤科。”中山大學(xué)腫瘤防治中心黃慧強(qiáng)教授表示，邊緣區(qū)淋巴瘤缺乏早期特異性，很多被確診的患者首診科室并不是淋巴瘤相關(guān)科室，而是消化科、普外科、呼吸科、眼科等。這在無形中就可能“拉長”了患者的確診時(shí)間。
不過，邊緣區(qū)淋巴瘤屬于“性格比較溫和”。“只要患者按規(guī)范化進(jìn)行治療，它幾乎不太影響患者壽命，尤其是胃部邊緣區(qū)淋巴瘤，患者基本與正常人壽命一樣。”廣東省人民醫(yī)院李文瑜教授表示，隨著國產(chǎn)創(chuàng)新靶向藥BTK抑制劑被納入國家醫(yī)保，邊緣區(qū)淋巴瘤治療進(jìn)入無化療時(shí)代。
李文瑜教授（受訪者供圖）
多年來，邊緣區(qū)淋巴瘤采取的治療手段較為傳統(tǒng)，如早期患者以放療等局部治療為主，晚期則以免疫化療較為常見。白皮書中也提到，傳統(tǒng)治療手段存在諸多挑戰(zhàn)，如放療的安全性、免疫化療的骨髓抑制、不良反應(yīng)等。
創(chuàng)新靶向藥帶來新格局
“其實(shí)，我挺懼怕化療后副作用。”李萍萍覺得她比較幸運(yùn)地享受到了創(chuàng)新靶向藥的福利，服用奧布替尼后，不僅病情控制得好，并且還沒有出現(xiàn)脫發(fā)、嘔吐等副作用。她的朋友都說她看起來比他們都精神，不像是生病狀態(tài)。
但包括李萍萍在內(nèi)的很多邊緣區(qū)淋巴瘤患者們也心存疑問：為何每天服用區(qū)區(qū)幾片藥就能抑制腫瘤的進(jìn)展？
回答這個(gè)問題，還要從邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）發(fā)病機(jī)制說起。它是起源于次級淋巴組織濾泡套區(qū)外側(cè)的記憶B細(xì)胞，是臨床上一種惰性的成熟B細(xì)胞淋巴瘤。
科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，BCR通路的激活對MZL的發(fā)生起關(guān)鍵作用。通過進(jìn)一步的基因分析發(fā)現(xiàn)，MZL中存在CARD11分子功能獲得性突變及A20分子功能缺失性突變。而這兩個(gè)突變均可引起B(yǎng)CR信號(hào)通路組成活性化。
顯然，阻斷BCR信號(hào)通路可抑制MZL細(xì)胞的存活及生長。而BTK為BCR和細(xì)胞因子受體通路的信號(hào)分子，通過B細(xì)胞表面受體活化的信號(hào)通路是B細(xì)胞遷徙、趨化和黏附的必需途徑。BTK抑制劑通過抑制 BTK 相關(guān)信號(hào)通路的激活，抑制B細(xì)胞的過度活化和增殖。
奧布替尼是諾誠健華自主研發(fā)的1類新藥。作為新型不可逆共價(jià)結(jié)合的BTK抑制劑，它具有創(chuàng)新的化合物結(jié)構(gòu)，使其具有高選擇性，減少脫靶效應(yīng)，擁有更好的療效和安全性。2020年，國家藥品監(jiān)督管理局通過優(yōu)先審評審批程序批準(zhǔn)該藥上市。目前，奧布替尼已被批準(zhǔn)用于既往至少接受過1種治療的成年人慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤，并被納入醫(yī)保。
前不久，為了規(guī)范奧布替尼臨床使用，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤專家委員會(huì)還發(fā)布了《奧布替尼治療B細(xì)胞淋巴瘤臨床應(yīng)用專家共識(shí)（2024年版）》。
黃慧強(qiáng)表示，臨床上針對邊緣區(qū)淋巴瘤患者的治療方案首先應(yīng)該考慮藥毒性低、相對安全的藥物。而奧布替尼通常是首選方案，這一點(diǎn)也在2024版《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）淋巴瘤診療指南》中得到了印證。奧布替尼得到了I級推薦。
期待治療更為精準(zhǔn)
“其實(shí)，藥物有沒有效果，患者服用一個(gè)月就能看出來。”李文瑜表示，新型BTK抑制劑并不是把受體全部殺掉，而是抑制作用，因此需要患者遵循醫(yī)囑，在沒有醫(yī)生指導(dǎo)的情況下不要擅自停藥。
那么，到底服用多長時(shí)間呢？這也是很多淋巴瘤患者關(guān)心的問題。
李文瑜表示，BTK抑制劑可以很好地抑制腫瘤，在條件允許的情況下建議長期口服。現(xiàn)有的臨床研究給出的數(shù)據(jù)是，在中位口服時(shí)間7-8年治療都是相當(dāng)安全的，當(dāng)然部分情況需要根據(jù)患者的自身情況決定，如醫(yī)生評估治療效果非常好，也會(huì)給與停藥觀察等建議，但一般邊緣區(qū)的維持治療在兩年以上更為合理，可以很好地保障治療的穩(wěn)定性。
此外，隨著靶向藥BTK抑制劑在邊緣區(qū)淋巴瘤治療可及性的提升，科學(xué)家們已經(jīng)嘗試小劑量放療聯(lián)合靶向藥用于一些特殊類型邊緣區(qū)淋巴瘤的治療，同時(shí)在晚期有治療指征的患者中推薦BTK抑制劑聯(lián)合CD20單抗的治療。目的是在充分保證療效的基礎(chǔ)上，大大提升治療的安全性，使患者獲得有質(zhì)量的長期生存獲益。
但，任何一個(gè)被診斷為腫瘤的患者都會(huì)有焦慮的情緒。
“是的，這就是正常的生理反應(yīng)。我們在疏導(dǎo)患者的時(shí)候，先讓他們慢慢地接受患病的事實(shí)，再一同制定治療方案。只有患者得到患者充分信任，他們才愿意積極配合，治療的效果會(huì)更好。”黃慧強(qiáng)說，邊緣區(qū)淋巴瘤就和糖尿病、高血壓這樣慢性病一樣，不要總想著殺死腫瘤細(xì)胞，要學(xué)會(huì)和它們和諧相處。
當(dāng)然，在治療的過程中醫(yī)患肯定會(huì)遇到各種困難，包括不良反應(yīng)等。李文瑜認(rèn)為，“有一點(diǎn)點(diǎn)不舒服，轉(zhuǎn)移下注意力，可能過兩天就好了。要是一直持續(xù)控制不住，就及時(shí)去專科醫(yī)生就診。”
當(dāng)然，目前MZL的精準(zhǔn)診斷和治療還存在較大挑戰(zhàn)，分期及療效評估、治療指征、預(yù)后系統(tǒng)還存在較多未被滿足的需求。“期待，隨著我國生物醫(yī)藥科技的蓬勃發(fā)展，邊緣區(qū)淋巴瘤的治療更加精準(zhǔn)化、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。”黃慧強(qiáng)說。
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