變態反應學作為一門交叉學科，其研究領域覆蓋了過敏性疾病遺傳與環境因素的相互作用、發病機制的深入探索以及診療新技術的應用與發展。近年來，該領域的基礎研究、臨床研究及轉化醫學研究持續推進，各國學者每年在國際高水平期刊發表重要論著。本文對2024年在支氣管哮喘（BA）、變應性鼻炎（AR）、特應性皮炎（AD）及食物過敏（FA）等方面的最新研究進展作一概述。
一 、BA的研究進展
生命早期腸道病毒組通過影響腸道菌群組成以及與TLR9等免疫受體的相互作用，調節早期免疫系統發育，參與BA等過敏性疾病的發生。母乳喂養不僅具有直接的免疫保護功能，亦可促進腸道和呼吸道微生物成熟，調控免疫平衡，激活特定的免疫通路，降低BA發病風險。
早期使用抗生素將導致微生物群破壞，減少吲哚-3-丙酸的產生，加劇成年后氣道過敏性炎癥。生命早期微生物群的研究為未來預防和治療過敏性疾病提供了新的視角和可能的干預手段。
在免疫學機制方面，2型炎癥在BA發病中占據主要地位。發表在《科學》的最新研究揭示Mef2d可通過抑制調節性內切酶，增強IL-33信號傳導，促進ILC2和Th2細胞的分化，放大2型免疫反應。IL-2/STAT5信號和IL-10的自分泌與旁分泌作用在淋巴結的空間微環境中驅動Th2細胞的遷移及氣道免疫反應。肥大細胞在前列腺素E2（PGE2）的驅動下產生可溶性ST2（IL-33受體），PGE2缺乏或ST2表達缺失將加劇肺部2型炎癥。
在哮喘病理狀態下，過度的細胞擠壓將損害氣道的屏障功能，引發氣道炎癥和過量的黏液分泌。這些發現為未來的治療提供了新的靶點及治療策略，靶向細胞擠壓的機制可能為BA患者提供更有效的長期控制方法。
全基因組關聯研究（GWAS）則揭示了BA遺傳易感性與環境因素相互作用的基因位點，如兒童哮喘NO2 暴露與B4GALT5、 ADCY2 、DLG2基因，煙草暴露與KLH1基因等。識別與BA相關的遺傳變異，為實現基于個體遺傳信息的精準醫療打下基礎。
在治療領域，吸入性糖皮質激素（ICS）階梯療法仍為BA治療的基石，生物制劑的蓬勃發展為重度哮喘及特殊表型BA患者帶來希望。
Benralizumab是一種針對IL-5受體的單克隆抗體，已被用于重度嗜酸性哮喘的治療，能夠減少ICS的用量，同時保持良好的病情控制。新型的超長效抗IL-5生物制劑Depemokimab也在Ⅲ期臨床試驗中顯示療效，顯著減少了嚴重BA的發生率，尤其對具有嗜酸性表型的BA患者療效更佳。
另有研究發現，單次注射工程化的CAR-T細胞可顯著緩解小鼠模型中的哮喘癥狀，并保持1年以上的療效。這一療法通過抑制Th2細胞的活性，減少過敏反應的發生，展現出比傳統治療更持久的效果，為長期控制BA提供了新的治療途徑，尤其對于ICS和生物制劑反應不佳的患者，具有重要的臨床意義。
二、AR的研究進展
在過敏進程中，AR通常被認為多發于2歲以后。一項對 1050 例12 歲以下兒童的出生隊列研究根據發病年齡和疾病自然進程特點，將其分成了5種表型，并發現早發性 AR 與病毒/細菌感染防御反應相關，而晚發性 AR 與 T 細胞免疫反應相關。持續過敏的驅動需要免疫球蛋白E（IgE）的不斷補充，從免疫庫中清除產生IgE的長壽細胞可能根除過敏。
有研究發現，成人AR或FA患者中表達 IgG、CD23 和 IL-4Rα 的 2 型極化記憶 B 細胞（MBC2）是致病性、過敏原特異性 IgE 產生細胞的來源，進一步研究MBC2的表型變化有助于優化生物治療和免疫治療的方案。
在臨床治療方面，目前唯一可用于AR的對因療法仍是過敏原特異性免疫治療，其對AR患者的有效性和安全性已得到廣泛證實，但對哮喘發作和預防惡化的研究尚少。
EfficAPSI 真實世界研究發現，接受舌下免疫治療（SLIT）的患者與使用常規藥物治療的AR患者相比，新發生哮喘事件的風險降低了36%，在年輕患者中降幅更大。非過敏狀態或非過敏季節時，AR患者鼻黏膜轉錄組仍會受到干擾，而皮下免疫治療（SCIT）與度普利尤單抗聯合應用能夠同時抑制AR疾病特征基因和過敏原鼻激發的特征基因改變，這為今后基于易感基因的精準治療策略提供了依據。
此外，對免疫治療反應性的評估有助于為AR患者制定個性化的治療方案。研究發現，血清特異性IgE/總IgE 比值、濾泡調節性T細胞/2型濾泡輔助性T細胞比值以及未轉換型記憶B細胞比例可以作為區分SCIT反應性的關鍵生物標志物。
在一項為期 2年的隨機雙盲安慰劑對照試驗中，草花粉SCIT可誘導局部過敏性鼻炎（LAR）患者血清阻斷抗體IgA1、IgA2和IgG4水平顯著增加，且與耐受過敏原鼻激發的過敏原濃度相關。
三、AD的研究進展
母乳中高濃度的花生四烯酸可能參與特定的微生物代謝通路，通過影響嬰兒腸道微生物群的組成，增加罹患AD的風險。生命早期暴露于皮膚的共生菌可通過分泌分子信號激活皮膚角質形成細胞和ILC2，在早期生命階段“培訓”免疫細胞，進而在后期推動過敏性皮膚炎癥的發生。這些發現為AD的早期干預和治療提供了新的思路。
ILC2的活化伴隨整個過敏進程，皮膚微生物通過早期激活ILC2，依賴IL-18產生IL-5，促進過敏性炎癥的發展。角質形成細胞衍生的胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）與ILC2細胞的激活軸，在早期免疫調控中起關鍵作用，并在皮膚過敏性疾病的發生中被“劫持”。ILC2-樹突狀細胞（DC）軸在皮膚免疫中的作用表現出性別差異，雄激素通過下調皮膚中的ILC2細胞數量，抑制男性個體的皮膚免疫反應。故基于性別差異的研究為開發性別特異性的治療策略提供啟示。
在治療方面，輕度AD患者通常在基礎治療的基礎上使用外用糖皮質激素（TCS）或鈣調神經磷酸酶抑制劑（TCI），而生物制劑的應用為中重度AD患者癥狀的改善帶來新希望。Nemolizumab單抗是一種IL-31受體拮抗劑，在臨床試驗中Nemolizumab聯合TCS/TCI治療顯著提高了中重度AD患者皮膚狀態評分（如IGA和EASI-75），并顯著減輕瘙癢，改善患者睡眠質量。
另外，Bruton酪氨酸激酶抑制劑和抗細胞因子療法等新興藥物正在改變治療格局，將為難治性皮膚過敏性疾病患者提供更多治療選擇。
四、FA的研究進展
發表于《免疫》的前瞻性觀點闡明抗原呈遞細胞通過處理微生物和飲食抗原，促進腸道微生物特異性CD4+ T細胞的分化，維持免疫平衡，避免過度炎癥，其功能失調可引發FA。
在治療領域，奧馬珠單抗作為一種抗IgE的單克隆抗體，2024年2月被FDA批準用于治療1歲及以上兒童和成人的任何單一或多種食物過敏。近期多項研究顯示，奧馬珠單抗能減少患者對花生、牛奶、雞蛋等常見過敏原的過敏反應，顯著降低患者發生嚴重過敏性休克的風險。牛奶過敏為嬰幼兒常見的FA類型，一項關于Viaskin Milk皮膚貼片的臨床試驗發現，300μg劑量的Viaskin Milk在兒童中顯著提高了對牛奶蛋白的耐受水平，不良反應多為輕度局部反應，為該產品作為牛奶過敏的新療法及其誘導免疫耐受的劑量提供了初步證據。
另外，合生元（synbiotics）整合益生菌及益生元可通過調節腸道微生物群、提高丁酸水平，改善過敏性腸道炎癥，雖然目前大多研究處于動物實驗階段，但合生元療法已被視為未來治療FA的潛在方向。
（作者單位：郭赟、潘珍珍、李羚供職于無錫市兒童醫院過敏診療中心，陸美萍、金蕊、姚欣、程雷供職于江蘇省人民醫院過敏診療中心）
本文鏈接：2024年變態反應領域哪些研究值得關注？http://www.lensthegame.com/show-11-17639-0.html
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