中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員孔祥謙/劉勁松團隊與美國約翰霍普金斯大學教授Stephen Baylin團隊合作，研究揭示了多能性調節因子STELLA對DNA甲基化維持蛋白UHRF1功能抑制的物種特異性及分子機制，進而發展了基于mRNA的UHRF1抑制劑，可有效逆轉DNA甲基化異常并發揮抗實體瘤活性。1月8日，相關成果發表于《自然-通訊》。
啟動子區DNA異常高甲基化修飾導致的抑癌基因表達沉默，是驅動惡性腫瘤發生、發展和免疫逃逸的關鍵因素。目前，已有多種核苷類DNA甲基化抑制劑被批準用于血液腫瘤的治療，但在臨床應用中，它們存在治療窗口窄、代謝穩定性差以及對實體瘤治療效果不佳的問題，故亟需發現具有新作用機制和抗實體瘤活性的新型DNA去甲基化藥物。
該研究發現，與小鼠STELLA蛋白（mSTELLA）對UHRF1的強抑制活性不同，人源STELLA蛋白（hSTELLA）幾乎無法阻斷UHRF1與染色體結合，和誘導UHRF1的細胞核輸出。因此，hSTELLA 的UHRF1抑制活性和DNA去甲基化功能明顯弱于mSTELLA。研究人員進一步揭示，STELLA蛋白C端的低保守區域與UHRF1的不同結合模式，可能是介導物種間功能差異的關鍵因素。其中，mSTELLA通過“L”型構象與UHRF1 PHD結構域的酸性口袋，以及PHD和TTD結構域之間的凹槽緊密結合，從而阻斷TTD-PHD結構域對組蛋白H3K9me3底物的識別。相反，hSTELLA主要以“long α-helix”構象與UHRF1結合。雖然hSTELLA占據了PHD結構域的酸性口袋，但其與TTD結構域表面的相互作用弱，故無法有效抑制TTD-PHD結構域對H3K9me3的識別。
研究表明，模擬mSTELLA與TTD-PHD結構域的結合模式，是發展高活性UHRF1抑制劑的新策略。進一步，研究團隊利用脂質納米顆粒（LNP）介導的mRNA遞送系統，并結合體內/外功能實驗證實：遞送編碼mSTELLA “L”型結合構象的mRNA可顯著降低腫瘤特異性DNA高甲基化，并通過“表觀遺傳記憶效應”實現對實體腫瘤的持久抑制，而編碼hSTELLA “long α-helix”構象的mRNA則沒有此活性。
UHRF1的功能異常與異常譜系分化及多種惡性腫瘤的不良預后密切相關，是腫瘤治療的重要潛在靶標。盡管UHRF1抑制劑的發現已成為制藥工業界和學術界的研究熱點，目前尚無作用機制明確、能有效逆轉全基因組異常DNA甲基化的特異性抑制劑。該研究不僅發展了基于mRNA-LNP技術的UHRF1靶向干預策略，還為模擬mSTELLA作用模式的UHRF1小分子或擬肽類抑制劑的發現提供依據和參照。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-55481-7
本文鏈接：新型DNA去甲基化藥物研究獲進展http://www.lensthegame.com/show-11-16381-0.html
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