新研究成功破解腫瘤與細菌“對話”機制，為利用細菌治療惡性實體瘤提供全新思路
在與癌癥的長期斗爭中，一種微小卻神奇的生物——細菌，正逐漸展現(xiàn)出攻克腫瘤的強大潛力。3月4日，一項發(fā)表于國際學術(shù)期刊《細胞》的最新研究有望給癌癥治療帶來全新希望：科學家們成功破解了腫瘤與細菌之間的“對話”機制，首次揭示了細菌抗腫瘤的關(guān)鍵原理，為利用細菌治療惡性實體瘤提供了全新的思路，細菌療法從“以毒攻毒”邁向了“精準調(diào)控”的新時代。
該項研究由中國科學院深圳先進技術(shù)研究院研究員、定量合成生物學全國重點實驗室主任劉陳立牽頭，聯(lián)合中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究員團隊完成。
■團隊交流實驗進展。
百年突破
揭示腫瘤與細菌的“對話”機制
“用細菌治療腫瘤并不是一個新的概念。早在一百多年前，人們就發(fā)現(xiàn)，感染細菌的腫瘤病人，腫瘤會縮小，甚至消失，但是細菌本身是有致病性的。彼時很難平衡細菌的有效性和安全性。”研究團隊指出，雖然早在150多年前，就有科學家用細菌來治療實體瘤。然而，由于細菌療法缺乏安全性和穩(wěn)定療效，其如曇花一現(xiàn)般匿跡在歷史中，鮮有問津。
近年來，合成生物學技術(shù)的飛速發(fā)展讓人們能大規(guī)模地、理性地改造細菌的基因組，也讓細菌療法重新煥發(fā)生機。盡管越來越多的“細菌制劑”被報道，但尚未有成功走向臨床的案例，究其原因是細菌療法仍存在幾個關(guān)鍵問題未能解決。比如，“細菌怎么逃避先天免疫系統(tǒng)的攻擊”“細菌如何激發(fā)抗腫瘤免疫”“如何確保細菌療法的安全性”等。
“與傳統(tǒng)藥物不同，細菌是活的，細菌能在腫瘤中存活，說明它們能逃避免疫系統(tǒng)的攻擊；同時，細菌又能抑制腫瘤生長，這表明它們還能激活抗腫瘤的免疫反應。”劉陳立解釋說，“這種看似矛盾的現(xiàn)象，讓我們十分好奇細菌在腫瘤里到底經(jīng)歷了什么。正是因為我們對細菌與腫瘤之間的‘對話’機制還不了解。弄清楚這種‘對話’機制對于設計出更安全有效的治療方案很重要。”
為此，2017年起，劉陳立團隊開始將定量合成生物學的研究思路應用于細菌治療腫瘤的研究中。研究團隊經(jīng)歷8年攻關(guān)，成功揭示了腫瘤與細菌之間的“對話”機制。這項研究不僅填補了細菌治療腫瘤領域的理論空白，還為未來的癌癥治療提供了全新的策略。
秘密對話
信號分子向天敵施展“定身術(shù)”
新快報記者獲悉，這項研究始于劉陳立團隊對細菌治療腫瘤的早期觀察。他們對沙門氏菌進行理性設計和改造，構(gòu)建出了一種新型細菌（Designer Bacteria），讓它們不僅在腫瘤內(nèi)部生長，并且只能在腫瘤內(nèi)部制造和釋放藥物。這種特殊的合成菌株，在結(jié)腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動物模型上具有優(yōu)異的治療效果，展現(xiàn)了其治療腫瘤潛在的靶向性和廣譜性。
那么，細菌究竟是如何抑制腫瘤的？又是如何不被機體的免疫系統(tǒng)當作“敵人”消滅？細菌與腫瘤之間到底“說了什么”？
研究人員發(fā)現(xiàn)，細菌通過一種叫作白介素-10的信號分子與腫瘤內(nèi)的免疫細胞進行“對話”，讓腫瘤內(nèi)的巨噬細胞產(chǎn)生更多的白介素-10，向細菌的天敵——中性粒細胞施了“定身術(shù)”，使其無法運動，從而讓細菌躲過免疫細胞的“追捕”。
■IL-10R遲滯效應導致了腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫細胞IL-10R高表達特性，細菌利用這一特性，同時實現(xiàn)了其避免被中性粒細胞快速清除，并激活腫瘤內(nèi)組織駐留記憶CD8+T細胞高效殺傷癌細胞。
與此同時，細菌為了自身生存所激發(fā)出的白介素-10信號分子，碰巧“喚醒”了腫瘤內(nèi)的“沉睡士兵”CD8+T細胞，使它們重新武裝起來，對腫瘤發(fā)起猛烈攻擊。正是這種“歪打正著”的機制讓細菌既躲過了“被殺”，又攻擊了腫瘤。
那么，細菌治療腫瘤怎么保證安全性？劉陳立團隊發(fā)現(xiàn)免疫細胞中存在一種“遲滯效應”機制，這種機制使腫瘤組織中的白介素-10受體水平高，正常組織中的白介素-10受體水平低。通過采集分析27種不同癌癥患者的臨床樣本，團隊驗證了這一機制。這種差異性使細菌只能在瘤內(nèi)躲避抗菌免疫細胞的追殺，并在正常組織器官中被有效清除，從而保證了細菌治療的安全性。
造物致知
從“以毒攻毒”邁向“精準調(diào)控”
研究人員將該療法在多種動物模型中進行驗證，結(jié)果顯示，這種合成生物改造的細菌能夠顯著抑制多種腫瘤的生長、復發(fā)和轉(zhuǎn)移。
研究團隊介紹道，這項研究的突破性意義在于，研究團隊首次揭示了細菌抗腫瘤的關(guān)鍵機制，為利用合成生物技術(shù)精準改造細菌提供了理論指導。該研究標志著細菌療法從“以毒攻毒”邁向了“精準調(diào)控”的新時代。
“通過合成生物實驗和定量數(shù)學模型的結(jié)合，我們精確地模擬了細菌在腫瘤內(nèi)的行為，從而設計出更高效的療法，這就像發(fā)現(xiàn)了合成生物系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的‘神秘對話’，使科學家能夠重新編程合成生物系統(tǒng)，為癌癥治療打開全新思路。”研究團隊表示。
“我們希望在不久的將來，通過合成生物技術(shù)改造的抗腫瘤細菌，可以作為實體腫瘤治療的新的生物藥物，實現(xiàn)安全、精準的治療。”據(jù)透露，目前，這項研究正在向臨床試驗推進。未來，醫(yī)生通過檢測患者腫瘤組織中白介素-10受體的表達水平，可精準篩選出適合接受細菌治療的患者，為制定個性化治療方案提供科學依據(jù)。同時，工程化改造的抗瘤菌也可以作為智能遞送載體，實現(xiàn)治療藥物的精準釋放。這種創(chuàng)新模式，成功突破了傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)的局限性，有望為惡性腫瘤治療開辟新路徑。
采寫：新快報記者 陳慕媛
圖片：受訪者提供
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