胰島素/IGF-1通路對多種動物壽命和衰老速度的影響，在線蟲、果蠅和小鼠等多種模式生物中得到驗證。多項針對長壽人群的研究證明，人類衰老表型與胰島素/IGF-1信號通路基因的遺傳變異之間存在關(guān)聯(lián)。脊椎動物胰島素調(diào)控葡萄糖代謝、食欲和身體生長，且由Pdx1蛋白標記的胰腺內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生，但無脊椎動物則多在中樞神經(jīng)而非消化組織中產(chǎn)生胰島素樣肽（ILP）。
近期，中國科學院動物研究所研究員周旭明團隊通過解析和比較脊索動物文昌魚與人、小鼠等脊椎動物的胰島素/IGF-1信號通路關(guān)鍵基因，利用Ilp1、Ilp2和Ilpr基因敲除文昌魚，探討了中腸標記蛋白Pdx和Ilp基因之間的相互作用以及Ilp蛋白在文昌魚中的功能，發(fā)現(xiàn)了Ilp基因表達不受Pdx控制且Ilp蛋白主要調(diào)節(jié)動物的身體生長過程。上述成果支持Pdx介導的胰島素基因表達調(diào)控以及胰島素內(nèi)分泌細胞在腸道聚集或是脊椎動物獨有特征的論點，為推演脊椎動物的胰腺以及代謝調(diào)控通路演化過程提供了較為直接的證據(jù)。
研究通過轉(zhuǎn)錄組分析論證了文昌魚腸道內(nèi)存在區(qū)域化功能分割以及特定區(qū)域可能由ParaHox家族基因Pdx和Cdx定義。這兩個基因分別標記脊椎動物的中腸和后腸組織。單細胞轉(zhuǎn)錄組顯示，文昌魚腸道有分泌類似脊椎動物肽類激素Sst-like和PACAP/GCG多肽的內(nèi)分泌樣細胞簇及共表達Ilp1和Ilp2基因的細胞，且Pdx基因不在上述內(nèi)分泌類細胞中表達。其中，文昌魚Sst-like和PACAP/GCG高表達內(nèi)分泌樣細胞與斑馬魚內(nèi)分泌細胞類型表現(xiàn)出很強的整體轉(zhuǎn)錄組相似性。與脊椎動物不同，這些文昌魚內(nèi)分泌樣細胞位于腸道的不同區(qū)域，均不表達脊椎動物胰腺特異基因Pdx。
進一步，Pdx突變體的腸道單細胞測序結(jié)果顯示，文昌魚Pdx蛋白可能調(diào)節(jié)一些參與脊椎動物胰腺發(fā)育的保守轉(zhuǎn)錄因子基因的表達，而Pdx基因陽性細胞簇沒有內(nèi)分泌細胞特征。相反地，Pdx基因標記的文昌魚中腸細胞主要功能或是推動食物顆粒在腸道內(nèi)移動。
通過系統(tǒng)比較Ilp1、Ilp2及Ilpr基因突變品系，研究證實了文昌魚Pdx蛋白沒有直接調(diào)控Ilp1和Ilp2基因表達的能力。其中，Pdx表達僅限于成年文昌魚中腸的特定區(qū)域，而文昌魚Ilp1和Ilp2基因則不在這個區(qū)域表達。基因敲除實驗發(fā)現(xiàn)，Ilp1蛋白在控制幼魚身體生長方面發(fā)揮類似脊椎動物胰島素樣生長因子的功能；與脊椎動物胰島素不同，Ilp1和Ilp2基因表達水平對進食的反應(yīng)較弱。同時，文昌魚Ilp1多肽能夠與文昌魚Igfbp蛋白產(chǎn)生微弱相互作用，與脊椎動物Igf1和Igfbp蛋白互作的典型特征相似。
相關(guān)研究成果以Single-cell profiling of the amphioxus digestive tract reveals conservation of endocrine cells in chordates為題，發(fā)表在《科學進展》（Science Advances）上。研究工作得到國家自然科學基金和中國博士后管理委員會博士后引進項目等的支持。
論文鏈接
Ilp1、Ilp2和Ilpr蛋白功能結(jié)果及其演化
本文鏈接：研究揭示胰島素/IGF-1通路演化與消化細胞功能起源http://www.lensthegame.com/show-12-563-0.html
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