1月23日，《自然—免疫學(xué)》雜志在線發(fā)表華中科技大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)最新研究論文。該研究找到了腫瘤免疫治療殺器―碳酸鋰，其能引導(dǎo)腫瘤部位的乳酸進(jìn)入T細(xì)胞后，被快速轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行燃燒，進(jìn)而給進(jìn)入腫瘤組織的T細(xì)胞供能，全能復(fù)活CD8+T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷，為腫瘤免疫治療找到了一種全新方法，不僅能快速實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，還能增強(qiáng)我國腫瘤免疫治療的全球競爭力。
T細(xì)胞難以有效殺傷腫瘤細(xì)胞
在人類腫瘤治療史上，腫瘤免疫治療具有里程碑式的意義，其成功在于激發(fā)了一類特殊的免疫細(xì)胞，即T細(xì)胞的內(nèi)在活力。
“T細(xì)胞天生能夠監(jiān)視、殺傷腫瘤細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞卻進(jìn)化出免疫逃逸機(jī)制，逃避T細(xì)胞的殺傷。”黃波告訴《中國科學(xué)報(bào)》記者，正常組織細(xì)胞其胞內(nèi)和胞外的液體通常維持7.0左右的pH值，但腫瘤細(xì)胞卻不同，其胞內(nèi)偏堿（pH>7.2）而胞外偏酸（pH<6.8）。而這，正是由于腫瘤細(xì)胞異常代謝所致。
通常腫瘤必須依賴糖酵解以到達(dá)其快速增殖的目的。糖酵解是將一個(gè)葡萄糖分子轉(zhuǎn)變?yōu)?個(gè)乳酸分子的過程，腫瘤細(xì)胞隨后將乳酸從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外。乳酸作為酸性分子，其外排必將導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的胞內(nèi)呈堿性胞外卻偏酸。
黃波表示，腫瘤組織乳酸的含量是正常組織的40-50倍，因此，進(jìn)入腫瘤組織的T細(xì)胞在接觸到腫瘤細(xì)胞（殺傷需要T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞接觸）之前，就已被乳酸所浸泡。
而令人難以置信的是，乳酸是極好的供能分子，其氧化優(yōu)于葡萄糖氧化，更快速產(chǎn)生能量分子ATP，但普通的細(xì)胞卻很難利用它，包括T細(xì)胞在內(nèi)。
“進(jìn)入腫瘤部位的T細(xì)胞會大量攝取乳酸，然而所進(jìn)入的乳酸不但不能被利用，其反而啟動表觀遺傳信號，誘導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)入抑制和功能失活的狀態(tài)，導(dǎo)致T細(xì)胞最終難以有效殺傷腫瘤細(xì)胞?！秉S波說。
因此，探尋將乳酸變害為寶的手段和方法，使其被氧化，重燃細(xì)胞內(nèi) “能量工廠”-線粒體供能“火焰”，直接賦能T細(xì)胞，使其浴“火”重生，高效殺滅腫瘤細(xì)胞，這對當(dāng)前處于瓶頸狀態(tài)的腫瘤免疫治療具有顛覆性的意義。
碳酸鋰為T細(xì)胞持續(xù)賦能
臨床觀察顯示，臨床抗精神類疾病的一線用藥碳酸鋰（Li2CO3）能降低患者腦脊液中的乳酸水平，這提示其可能具有促進(jìn)乳酸在線粒體內(nèi)燃燒的作用。基于這一絲線索，研究人員開始嘗試研究體外用碳酸鋰處理被乳酸作用過的CD8+T細(xì)胞。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，盡管乳酸進(jìn)入CD8+T細(xì)胞后，快速酸化細(xì)胞漿，抑制T細(xì)胞的激活和增殖，并促進(jìn)其凋亡，然而碳酸鋰卻顯著降低胞內(nèi)乳酸含量，不僅恢復(fù)而且還增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的活化和增殖。利用差異同位素標(biāo)記乳酸的示蹤技術(shù)，證實(shí)碳酸鋰誘導(dǎo)乳酸分子進(jìn)入T細(xì)胞線粒體內(nèi)進(jìn)行燃燒供能。
那么，碳酸鋰是如何將乳酸從胞漿轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體進(jìn)行氧化燃燒？通過T細(xì)胞膜表面的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體MCT1進(jìn)入胞漿后如何轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體？
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，碳酸鋰促進(jìn)乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)子MCT1定位至線粒體內(nèi)膜。MCT1蛋白N末端的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ER靶向序列之后存在一段線粒體靶向序列，這樣的雙靶向序列受到PKCθ磷酸化調(diào)控。通常情況下，胞漿內(nèi)PKCθ失活， ER靶向序列被啟動，MCT1被運(yùn)輸至ER腔，再經(jīng)高爾基體被運(yùn)輸至細(xì)胞膜表面，轉(zhuǎn)運(yùn)乳酸。
然而，碳酸鋰作用于溶酶體膜上的V-ATP質(zhì)子泵，阻礙胞漿中的氫離子進(jìn)入溶酶體腔內(nèi)，阻斷溶酶體酸化過程，導(dǎo)致第二信使分子DAG的生成和PKCθ的激活，進(jìn)而使胞內(nèi)的MCT1定位至線粒體內(nèi)膜，源源不斷將胞漿的乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)燃燒，為CD8+T細(xì)胞供能。
試驗(yàn)與臨床均得以驗(yàn)證
黃波表示，上述研究闡明了碳酸鋰的作用方式具有普遍性，在小鼠不同腫瘤類型（黑色素瘤、結(jié)腸癌、乳腺癌）中，均證明碳酸鋰作用于腫瘤組織中的CD8+T細(xì)胞，通過轉(zhuǎn)運(yùn)MCT1至線粒體膜上，使得瘤體組織間液中的乳酸能夠流向T細(xì)胞的線粒體內(nèi)進(jìn)行燃燒，激發(fā)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)，從而顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠生存期。
值得一提的是，這種抗瘤效應(yīng)在人體瘤組織樣本中也被證實(shí)。研究人員通過對臨床病人惡性胸腔積液以及結(jié)腸和乳腺癌組織標(biāo)本分析，發(fā)現(xiàn)胸腔積液和腫瘤組織間液中乳酸水平和CD8+T細(xì)胞的功能呈負(fù)相關(guān)，而碳酸鋰處理，則逆轉(zhuǎn)腫瘤組織中浸潤性CD8+T細(xì)胞的抑制狀態(tài)，恢復(fù)其殺腫瘤的本能。
“這項(xiàng)研究揭示了碳酸鋰啟動CD8+T細(xì)胞線粒體代謝乳酸的分子機(jī)制，具有重要的免疫學(xué)理論意義?！秉S波說。
據(jù)悉，該研究工作得到國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41590-023-01738-0
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