間充質干細胞，是一種存在于人類骨髓中，具有多種分化潛能的細胞。對于骨修復來說，通過調控間充質干細胞的成骨分化，有助于在受傷部位長出新骨頭。
因此，在再生醫(yī)學領域，如何通過材料設計精準調控間充質干細胞的成骨分化能力，是學者聚焦的話題之一。
傳統(tǒng)觀點認為，穩(wěn)定的細胞粘附和較高的細胞內張力是促進間充質干細胞成骨分化的關鍵。四川大學高分子科學與工程學院特聘研究員魏強打了個比方，間充質干細胞就像“蜘蛛俠”，“手掌”有“黏墻”的功夫。以往認為“手掌”和“四肢骨架”有力，就能“攀巖走壁”，即進行成骨分化。
但最近，他的團隊和復旦大學丁建東教授團隊發(fā)現，一定條件下，“手掌”不太黏，“四肢骨架”也沒勁時，“飛檐走壁”的功力還提升了。即通過精準調控，增大粘附整合素間距，導致細胞粘附失穩(wěn)、骨架張力下降，卻能促進細胞的成骨分化。
這是因為肌動蛋白核轉位通過增加細胞核張力，直接調控了成骨分化。“蜘蛛俠”的“腰腹核心力量”才是驅動其“爬墻”的關鍵。
這一成果于3月6日在線發(fā)表于美國《國家科學院院刊》。
破解十年前的發(fā)現
細胞粘附，是單個細胞與周圍環(huán)境中細胞外基質或其他細胞之間發(fā)生相互接觸、結合和固定的動態(tài)過程，在細胞增殖、維持活性、分化和遷移中起著關鍵作用。
黏附產生的背后“功臣”，是一種存在于細胞表面的分子——整合素，其與細胞的正常生長和分化息息相關。
2015年，在德國馬普醫(yī)學研究所任博士后研究員的魏強，讀到了復旦大學教授丁建東的一篇論文。論文寫道，如果利用納米陣列調節(jié)間充質干細胞細胞膜上整合素的空間分布，使產生黏附的整合素間距到一定程度，導致細胞粘附性不那么穩(wěn)定時，更利于成骨分化。
“但領域內專家對此有不同說法，都認為只有細胞黏附力強時，才能促成成骨分化。”魏強感到疑惑和好奇。
2019年，魏強與丁建東教授兩只團隊一起合作攻關，利用嵌段共聚物膠束納米光刻技術，重復了實驗。結果顯示，當粘附整合素間距增大至150納米時，盡管細胞粘附穩(wěn)定性下降，但間充質干細胞的成骨分化能力卻顯著增強。
同時，團隊也察覺了細胞骨架張力的反常，即肌動蛋白—肌球蛋白產生的牽引力下降。細胞骨架，和人類骨架類似，發(fā)揮著形態(tài)維持、運動和定位的功能，也在細胞信號傳導和分裂中發(fā)揮作用。
“如果把間充質干細胞形容成‘蜘蛛俠’，那這時的情況便是，他手掌的‘黏力’不足，連接的‘四肢’骨架拉力不夠，但‘爬墻’功力不減反增。”魏強解釋。
“從細胞力學角度，我們堅信，細胞內仍有一股‘力’激活了成骨分化基因，只是這股‘力’并不是細胞黏附產生的。”順著這一思路，魏強和團隊發(fā)現了在這一過程中，細胞核的核張力有了顯著提升。
繼續(xù)順藤摸瓜中，他們和丁建東團隊一起，從高分子物理的角度，觀察到了細胞骨架的遷移動態(tài)，從而找到了核張力提升的原因：肌動蛋白的核轉位。
魏強解釋，在大間距條件下，細胞更容易遷移，因此肌動蛋白加速了其“組裝—解離”動態(tài)，并產生大量的G-actin單體。這些G-actin被轉運入細胞核后，又重新聚合，顯著提升了核張力。
而后，魏強和團隊成員又通過實驗，驗證了核張力調控成骨分化的關鍵通路，找到了現象背后全新的細胞力學感知機制。
回溯整個機制的揭示過程，團隊成員，口腔醫(yī)學博士后劉曉靜認為能夠跳出既有觀點，開辟新的思路很關鍵。“其實相關的實驗操作比較簡單，核心數據量并不大，但整個過程中，我們投入了大量的思考。正如愛因斯坦所說，科研工作者最需要的是Imagination（想象），而不是knowledge（知識）。”
為再生醫(yī)學開辟新途徑
這一細胞核內力學感知機制的發(fā)現，不僅突破了領域內傳統(tǒng)認知，更為生物材料的精準設計提供了理論依據：使材料能調控間充質干細胞納米尺度的粘附整合素分布，實現對細胞核力學狀態(tài)的精準調控，從而更有效地誘導成骨分化，為骨修復和再生醫(yī)學開辟新途徑。
“所以，我們下一步計劃，就是看能否在不同的時間尺度進行調控，先增大細胞黏附整合素的間距至150nm，讓細胞核變有力從而促使成骨分化。后續(xù)再縮小間距，讓黏附性變穩(wěn)定。”魏強說，以此達成雙倍的成骨分化效果。
“可以預見的是，這一探索依舊漫長。”但魏強認為，未來自己和團隊能夠將真正能夠服務社會的材料推向市場，是極其有意義的。
在2015年前，高分子材料設計是魏強主攻的研究方向。雖然出成果快且多，但他總覺得自己工作是“盲人摸象”，“知其然，不知其所以然”。
“因為設計的生物材料要用于醫(yī)學領域，針對的對象是生物組織，例如細胞。所以我必須得了解相關的生物學知識，明確細胞的行為功能機制以及需求，才能達到事半功倍的效果。”魏強說道。
博士畢業(yè)后，他決定從零開始，花了五年時間學習細胞生物學。從德國學成回國以后，就開始研究生物材料界面細胞行為機理，從而指導生物材料的設計。
“生物細胞力學，本身就是一個交叉學科，我們的探究要從多個學科角度去思考。”魏強說，自己團隊成員分別擁有著不同的學科背景，例如機械、生物學、醫(yī)學、化學等。“大家‘跨界’而來，都想要解決真正的科學問題，不僅僅為發(fā)文章。”
魏強及團隊未來工作的重點是從生物力學角度，思考和探究復雜的生理、病理環(huán)境，其核心是解讀衰老密碼。
細胞衰老與人體的胚胎發(fā)育、損傷再生、癌癥和衰老等生理病理過程緊密關聯(lián)。隨著年齡的增長，間充質干細胞在修復和替代受損、衰退或病變組織的功能也會被大大抑制。
“所以后續(xù)工作中，我們將從生物力學的角度調控間充質干細胞的衰老進程，并且探究相應的機制。”劉曉靜表示，雖然短期內很難在時間尺度上延長人的壽命，但幫助大家健康地老去，實現“老而不衰”，是未來努力的方向。
相關論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2501264122
魏強（第三排右四）和他的團隊。受訪者供圖本文鏈接：揭秘“蜘蛛俠”的“核心力量”——細胞核的力學密碼http://www.lensthegame.com/show-11-18397-0.html
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