1月28日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員彭廣敦團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞-報(bào)告》（Cell Reports）發(fā)表重要研究成果。他們?cè)趪?guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助下，成功開發(fā)出名為“DuTracer”的新型單細(xì)胞譜系示蹤技術(shù)。
“‘DuTracer’為單細(xì)胞水平的譜系追蹤設(shè)立了新標(biāo)準(zhǔn)。”論文通訊作者彭廣敦表示，該技術(shù)通過巧妙結(jié)合兩種基因編輯工具CRISPR-Cas9和Cas12a，顯著提升了細(xì)胞譜系追蹤的精度和深度，為解析胚胎發(fā)育、器官再生及疾病機(jī)制提供了全新工具。
“DuTracer”設(shè)計(jì)及其在類器官中的應(yīng)用示意圖。研究團(tuán)隊(duì)供圖
在生物學(xué)中，細(xì)胞譜系示蹤類似于繪制“細(xì)胞家族樹”，可追溯細(xì)胞從起源到分化的完整歷程。傳統(tǒng)方法常因技術(shù)限制導(dǎo)致信息記錄不全，而基于CRISPR的基因編輯技術(shù)雖提高了分辨率，卻存在“靶點(diǎn)間大片段刪除”的難題——這如同在記錄家族歷史時(shí)丟失了關(guān)鍵代際信息。
“DuTracer”的創(chuàng)新之處在于同時(shí)利用Cas9和Cas12a兩種核酸酶，并通過控制它們的激活時(shí)間，有效避免多靶點(diǎn)同時(shí)編輯引發(fā)的示蹤信息丟失。實(shí)驗(yàn)顯示，該技術(shù)在小鼠胚胎干細(xì)胞和類器官模型中大幅降低了有害刪除事件，記錄的細(xì)胞分裂層級(jí)更深，能更精準(zhǔn)地還原細(xì)胞分化路徑。
彭廣敦團(tuán)隊(duì)在HEK293T細(xì)胞和小鼠類器官中驗(yàn)證了“DuTracer”的性能。結(jié)果顯示，該技術(shù)不僅能區(qū)分心臟細(xì)胞的不同起源（如第一心域和第二心域），還首次揭示了“神經(jīng)中胚層前體細(xì)胞（NMPs）”的分化偏好性。例如，轉(zhuǎn)錄因子Foxb1被確認(rèn)為促進(jìn)NMP向神經(jīng)譜系分化的關(guān)鍵調(diào)控因子，其缺失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育受阻，而中胚層特征增強(qiáng)。
“‘DuTracer’不僅適用于胚胎發(fā)育研究，未來(lái)還可用于解析癌癥轉(zhuǎn)移、器官再生等復(fù)雜過程。”彭廣敦指出，團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步優(yōu)化技術(shù)，探索其在人類類器官和動(dòng)物模型中的應(yīng)用。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.115105
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